Investigating the molecular mechanisms underpinning the quorum sensing dependent regulation of key virulence descriptors in Yersinia spp
研究耶尔森氏菌关键毒力描述符的群体感应依赖性调节的分子机制
基本信息
- 批准号:1644266
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- 依托单位:
- 依托单位国家:英国
- 项目类别:Studentship
- 财政年份:2015
- 资助国家:英国
- 起止时间:2015 至 无数据
- 项目状态:已结题
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- 关键词:
项目摘要
Yersinia pestis is probably responsible for more human deaths than any other microorganism.During the first major outbreak (pandemic), the plague of Justinian, around 80-100 million peopledied whereas The Black Death (ca 1348-1351) is believed to have killed between 1/3 to 1/2 of the24 million people living in Europe. Its 'success' as a pathogen is attributed to the fact that it ishighly contagious and death can occur in as little as 1-2 days. The genus Yersinia thereforeoccupies a prominent place in the story of microbiology influencing human history and civilisationpossibly to a greater extent than any other bacterium. Outbreaks and subsequent deaths still occurin both developed and third world locations where infections present as bubonic, pneumonic orsepticaemic plague. Untreated, mortality rates are extremely high and in the case of primarypulmonary plague this can approach 100% if untreated, and up to 50 % following the use ofappropriate antibiotics. Person-to-person pneumonic plague is rare due to the limited number ofcases at any given time but is highly infectious with 10 to 100 bacteria being sufficient to causeinfection. Infection can also be through oral, intradermal, subcutaneous, or intravenous routes.Transmission is greatly exacerbated because Y. pestis is a zoonotic infection using secondarymammalian and insect hosts.Yersinia enterocolitica and Yersinia pseudotuberculosis (from which Y. pestis recently evolved) arealso highly adaptable primary human pathogens, which in contrast to Y. pestis cause gastricinfections which are usually non-lethal. All three possess a type three secretion (T3S) systemwhich delivers effector proteins into the cytosol of eukaryotic cells through a macromolecularneedle-like structure known as the injectisome causing disruption of host cell signalling systems,triggering cytoskeletal rearrangement and inducing apoptosis. All the structural components of theinjectisome, along with the effectors are encoded on a virulence plasmid where expression isregulated by temperature.These human pathogens have evolved sophisticated molecular networks that facilitate migrationbetween the environment and their animal hosts and we have shown that the quorum sensing cellto-cell signalling systems of Yersinia spp. regulates a number of virulence related phenotypesincluding motility, biofilm formation, aggregation, N-acetylglucosamine metabolism and T3S. Thesevirulence-related phenotypes represent novel targets for the control of virulence which is ofparticular importance in the context of the consequences of the re-emergence of a multi-drugresistant Y. pestis strain.Iron-sulphur cluster-containing proteins are a group of regulators with a range of functionsincluding sensing of molecular oxygen, stress response, and iron regulation. The iron sulphurcluster regulator IscR is involved in a homeostatic mechanism believed to regulate Fe-Scluster biogenesis in Escherichia coli and in Y. pseudotuberculosis it has been shown to beinvolved in the regulation of the T3S system via the T3S system regulator LcrF.Given that QS and IscR regulates the T3S system this project will focus on investigating themolecular regulatory mechanisms which link these three systems together. Y. pseudotuberculosisand Y. pestis will be used for this work and the project will also investigate the Y. pestis response inour Caenorhabditis elegans (nematode worm), Xenopsylla cheopis (oriental rat flea) and Pediculushumanus humanus (human body louse) model systems.
鼠疫耶尔森氏菌可能比其他任何微生物都要对人类死亡负责。在第一次大爆发(大流行)期间,查士丁尼鼠疫,大约8000 - 10000万人死亡,而黑死病(约1348-1351)被认为杀死了欧洲2400万人中的1/3到1/2。它作为一种病原体的“成功”归因于它具有高度传染性,死亡可能在短短1-2天内发生。因此,耶尔森氏菌在微生物学史上占据着重要的地位,它对人类历史和文明的影响可能比任何其他细菌都要大。在发达国家和第三世界地区,鼠疫的爆发和随后的死亡仍在发生,这些地区的感染表现为淋巴腺鼠疫、肺鼠疫或败血症鼠疫。未经治疗,死亡率极高,在原发性肺鼠疫的情况下,如果未经治疗,死亡率可接近100%,使用适当的抗生素后死亡率可高达50%。人与人之间的肺鼠疫是罕见的,因为在任何给定的时间病例数有限,但具有高度传染性,10至100个细菌足以引起感染。感染也可以通过口服、皮内、皮下或静脉途径。鼠疫是一种以哺乳动物和昆虫为第二宿主的人畜共患传染病。鼠疫菌(Y. pestis)也是适应性很强的主要人类病原体,与鼠疫菌(Y. pestis)相比,鼠疫引起的胃感染通常是非致命的。这三种蛋白都具有第三型分泌(T3 S)系统,该系统通过称为注射体的大分子针状结构将效应蛋白递送到真核细胞的胞质溶胶中,引起宿主细胞信号系统的破坏,触发细胞骨架重排并诱导凋亡。注射体的所有结构成分,沿着效应物都编码在一个毒力质粒上,在那里表达受温度调节。这些人类病原体已经进化出复杂的分子网络,促进了环境和动物宿主之间的迁移,我们已经证明耶尔森氏菌的群体感应细胞间信号系统。调节许多与毒力相关的表型,包括运动性、生物膜形成、聚集、N-乙酰葡糖胺代谢和T3 S。这些毒力相关的表型代表了控制毒力的新靶点,这在多重耐药Y.含铁硫簇蛋白是一类具有分子氧传感、应激反应和铁调节等功能的调节蛋白。铁硫簇调节因子IscR参与了一种体内平衡机制,据信它调节了大肠杆菌和Y.在假结核病中,T3 S系统的调节因子LcrF参与了T3 S系统的调节,鉴于QS和IscR调节T3 S系统,本项目将重点研究将这三个系统联系在一起的分子调节机制. Y. pseudotuberculosis和Y.鼠疫杆菌将用于这项工作,该项目还将调查Y。在我们的秀丽隐杆线虫(线虫)、印鼠客蚤(东方鼠蚤)和人体虱(人体虱)模型系统中的鼠疫应答。
项目成果
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