FUNCTIONAL STUDIES OF FOCAL ADHESION KINASE

粘着斑激酶的功能研究

基本信息

  • 批准号:
    6329746
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 26.65万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1994
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1994-12-01 至 2002-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION: Integrin-mediated adhesion to the extracellular matrix (ECM) profoundly affect cell shape, motility, survival, proliferation, and differentiation. These behavioral properties are critical for normal growth and development, and impact upon many human pathological processes including tumor growth and metastasis, atherogenesis, thrombosis and hemostasis, inflammation, and cutaneous wound repair. The broad long-term objective of this project is to understand the biochemical signaling mechanisms by which ligand-engaged integrins influence cell behavior, thereby revealing new therapeutic targets for the treatment of adhesion-influenced disease processes. The three specific aims address the general hypothesis that the focal adhesion tyrosine kinase "FAK" is a key signaling molecule affecting integrin-mediated changes in cell behavior. Aim 1 will determine the regulatory mechanisms involved in a FAK-enhanced cell migration response. The effect of inducible FAK expression on the ability of cells to migrate toward defined serum components in a Boyden assay will be assessed, and the FAK functional properties required for the response will be examined by measuring migration rates of cells expressing FAK mutants deficient in specific signaling activities. Aim 2 will examine the role of FAK kinase domain activation loop phosphorylation in integrin signaling responses. The mechanism of FAK activation will be defined by determining the ability of mutant FAK variants, deficient in either activation loop phosphorylation or interactions with Src family kinases, to become fully phosphorylated and catalytically active in response to call adhesion. Monoclonal antibodies that specifically recognize the phosphorylated FAK activation loop will be employed to reveal the dynamics and regionalization of activated FAK during the course of cell spreading and migration. Aim 3 will examine the role of serine phosphorylation on FAK's signaling properties and adhesion-stimulated cellular responses. The major site of FAK serine phosphorylation in adherent fibroblasts will be determined by a phosphopeptide mapping strategy, and the potential role of this phosphorylation event in regulating FAK's signaling capacity and functional properties will be assessed through expression and analysis of the phosphoaccentor serine FAK mutant.
描述:整合素介导的细胞外基质(ECM)粘附 深刻影响细胞形状、运动性、存活、增殖, 分化 这些行为特性对正常生长至关重要 和发展,并影响许多人类病理过程,包括 肿瘤生长和转移、动脉粥样硬化形成、血栓形成和止血, 炎症和皮肤伤口修复。 长远的目标, 这个项目是为了了解生物化学信号机制, 配体参与的整合素影响细胞行为,从而揭示了新的 用于治疗粘连影响的疾病的治疗靶点 流程. 这三个具体目标涉及的一般假设是, 粘着斑酪氨酸激酶“FAK”是影响粘附的关键信号分子, 整合素介导的细胞行为变化。 目标1将决定 参与FAK增强的细胞迁移反应的调节机制。 诱导型FAK表达对细胞迁移能力的影响 将评估Boyden测定中定义的血清组分, 响应所需的FAK功能特性将由 测量表达FAK突变体的细胞的迁移速率,所述FAK突变体在 具体的信号活动。 目的2将研究FAK激酶的作用 整合素信号应答中的结构域激活环磷酸化。 的 FAK激活的机制将通过确定 突变型FAK变体,缺乏活化环磷酸化或 与Src家族激酶相互作用,完全磷酸化, 响应呼叫粘附的催化活性。 单克隆抗体 特异性识别磷酸化FAK激活环的细胞 用于揭示激活FAK的动态和区域化, 细胞扩散和迁移的过程。 目标3将审查 丝氨酸磷酸化对FAK信号传导特性和粘附刺激的影响 细胞反应。 FAK丝氨酸磷酸化的主要位点在 粘附成纤维细胞将通过磷酸肽图谱确定 策略,以及这种磷酸化事件在调节 FAK的信号传导能力和功能特性将通过 磷酸accentor丝氨酸FAK突变体的表达和分析。

项目成果

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Chromatin structure during the prereplicative phases in the life cycle of mammalian cells
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  • 通讯作者:
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