New methods for bicyclo[1.1.1]pentane synthesis and functionalization

双环[1.1.1]戊烷合成和功能化的新方法

基本信息

  • 批准号:
    1923104
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2017 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This project falls within the EPSRC Synthetic Organic Chemistry research area.Bioisosteres are important tools for the design of pharmaceutical drug candidates, offering improved physicochemical profiles whilst maintaining biological activity. Di-substituted bicyclo[1.1.1]pentanes (BCPs) act as a three dimensional spacer units in drug design, and are often used as a substitute for 1,4-substituted arenes, tert-butyl groups and alkynyl groups. While it is questionable whether the BCP motif is truly 'isosteric', it nonetheless has been shown to impart attractive properties such as metabolic stability, aqueous solubility and membrane permeability over the parent arene-containing compound. BCPs are typically accessed through strain relief addition reactions to tricyclo[1.1.1]pentane (TCP). Carbon/halogen-substituted BCPs have been synthesised through insertion into C-X bonds, although the methods used usually suffer from harsh reaction conditions or poor functional group tolerance. Our group has demonstrated a mild method to achieve carbon/halogen-substituted BCP's via atom-transfer radical addition (ATRA) reactions with TCP. The formation of heteroatom-substituted BCPs is less established than the C-substituted analogues, often requiring multiple steps. The focus of this research will be to form hetero-iodo-BCP compounds via one step ATRA cascades. In our preliminary work, we have successfully achieved ATRA reactions of nitrogen centred radicals with TCP to give halo-amino-BCP products, but optimisation to reduce the formation of unwanted side products and to improve reaction yield is required. We will establish reaction scope by varying the substituents of our starting material and by using alternative nitrogen centred radicals, this will provide access to a wide range of desirable BCP containing derivatives. Another area of investigation would be the addition of other heteroatoms across TCP; while TCP has been previously reacted with disulfides, diselenides, and thiols and phosphoranyl radicals to give hetero-BCP compounds, many opportunities are available for expansion of this scope. Exploration of ATRA reaction with sulfonyl radicals would be an attractive starting point. Iodo-BCP products can be functionalised classically through lithium-halogen exchange; but perhaps more usefully by radical re-generation or cross coupling methods to give hetero-carbon substituted BCPs analogous to the parent arene compounds. We have demonstrated that iodo-BCPs can be re-subjected to the reaction conditions to re-initiate the reactive intermediate; it would therefore be attractive to incorporate a third component to our ATRA reaction, and head towards currently unachieved multi-component ATRA couplings across TCP to give hetero-carbon-substituted BCPs. Finally, it would be interesting to apply the developed methodology to drug analogues, showcasing the utility of this work. Biological testing of these products is also of interest. In summary, the work proposed in this project will contribute knowledge of radical-initiated strain relief reactions, achieving access to new 3D templates which will be of interest to the medicinal and agrochemical communities.
该项目属于EPSRC合成有机化学研究领域。生物同位素是设计候选药物的重要工具,在保持生物活性的同时提供更好的物理化学图谱。二取代双环[1.1.1]戊烷(BCP)在药物设计中作为三维间隔单元,经常被用作1,4-取代芳烃、叔丁基和炔基的替代物。虽然BCP基序是否是真正的‘等构体’是值得怀疑的,但它已经被证明比含芳烃的母体化合物具有更吸引人的性质,如代谢稳定性、水溶解性和膜渗透性。BCP通常是通过与三环[1.1.1]戊烷(TCP)的应变缓解加成反应获得的。碳/卤代BCP是通过插入C-X键来合成的,尽管所使用的方法通常存在反应条件苛刻或官能团耐受性差的问题。我们的团队已经展示了一种温和的方法,通过与TCP的原子转移自由基加成(ATRA)反应来获得碳/卤代BCP。与C取代的类似物相比,杂原子取代的BCP的形成较少,通常需要多个步骤。这项研究的重点将是通过一步ATRA级联形成杂碘-BCP化合物。在我们的前期工作中,我们已经成功地实现了以氮为中心的自由基与TCP的ATRA反应,得到了卤代-氨基-BCP产物,但需要进行优化以减少不需要的副产物的形成,并提高反应产率。我们将通过改变原料的取代基和使用替代的含氮基团来确定反应范围,这将提供获得各种理想的含BCP衍生物的途径。另一个研究领域将是在tcp上添加其他杂原子;尽管tcp以前曾与二硫化物、二硒化物、硫醇和磷酰基反应生成杂多氯苯基化合物,但有许多机会可以扩大这一范围。探索全反式维甲酸与磺酰自由基的反应将是一个有吸引力的起点。Iodo-BCP产品可以通过锂-卤素交换进行经典的功能化;但可能更有用的是通过自由基重新生成或交叉偶联的方法来获得类似于母体芳烃化合物的杂碳取代的BCP。我们已经证明,碘-BCP可以在反应条件下重新引发反应中间体;因此,在我们的ATRA反应中加入第三组分将是有吸引力的,并朝向目前尚未实现的跨TCP的多组分ATRA偶联,以获得杂碳取代的BCP。最后,将开发的方法学应用于药物类似物,展示这项工作的效用,将是一件有趣的事情。对这些产品进行生物测试也很有意义。总而言之,本项目中提议的工作将有助于了解自由基引发的应变缓解反应,从而获得新的3D模板,这将是医药和农用化学界感兴趣的。

项目成果

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