Stem cell gene therapy for canine hemophilia

犬血友病的干细胞基因治疗

基本信息

  • 批准号:
    6541774
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 20万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2002-09-20 至 2004-09-19
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Hemophilia can potentially be cured by ex vivo retrovirus-mediated transfer of the factor VIII or factor IX gene into autologous hematopoietic stem cells followed by infusion of the genetically corrected cells into the stem cell donor. Transduction efficiency into hematopoietic stem cells of large animals and humans using Moloney murine leukemia virus (MoMLV) vectors has been too low so far to achieve a therapeutic effect. One of the reasons is that hematopoietic stem cells are considered to be predominantly quiescent and MoMLV vectors are not able to transduce non-dividing target cells. In contrast, human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) based vectors have been shown to infect nondividing cells. We, therefore, wish to compare the efficiency of HIV-1 vectors containing the canine B-domain deleted factor VIII gene with corresponding MoMLV vectors to transduce stem cells of normal dogs. Using the most efficient vector system, we then wish to evaluate strategies with low toxicity to increase engraftment of transduced hematopoietic stem cells by partial marrow ablation with: a) cyclophosphamide, b) busulfan, or c) 100 cGy total body irradiation (TBI). We wish to compare these strategies with 200 cGy total body irradiation, shown to be most effective in enhancing engraftment of transduced marrow cells in our past studies. Another hurdle towards gene therapy is the possible induction of host immune responses to transduced cells and transgene encoded proteins. We propose to characterize in normal beagles the immune response to autologous marrow cells transduced with the "foreign" human factor VIII gene and to prevent or decrease this immune response by immunosuppressive treatment after transplantation. The most efficient vector system, the least toxic strategy to increase engraftment of transduced marrow cells and the most effective method to prevent a host immune response against factor VIII will then be used to investigate in hemophilia A dogs whether long-term correction of canine hemophilia can be achieved by retrovirus-mediated transfer of the canine factor VIII cDNA into hematopoietic stem cells. The outlined studies will address important problems of current gene transfer efforts and, if successful, will facilitate future gene therapy of hemophilia and other diseases in man.
描述(由申请人提供):血友病可以通过离体逆转录病毒介导的将因子VIII或因子IX基因转移到自体造血干细胞中,然后将基因校正的细胞输注到干细胞供体中来治愈。迄今为止,使用莫洛尼鼠白血病病毒(MoMLV)载体转导大型动物和人类造血干细胞的效率太低,无法达到治疗效果。原因之一是造血干细胞被认为主要是静止的,MoMLV 载体无法转导非分裂靶细胞。相比之下,基于人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 的载体已被证明可以感染非分裂细胞。因此,我们希望比较含有犬 B 结构域缺失因子 VIII 基因的 HIV-1 载体与相应的 MoMLV 载体转导正常狗干细胞的效率。使用最有效的载体系统,我们希望评估低毒性策略,通过部分骨髓消融来增加转导造血干细胞的植入:a) 环磷酰胺,b) 白消安,或 c) 100 cGy 全身照射 (TBI)。我们希望将这些策略与 200 cGy 全身照射进行比较,在我们过去的研究中,200 cGy 全身照射被证明对于增强转导骨髓细胞的植入最有效。基因治疗的另一个障碍是可能诱导宿主对转导细胞和转基因编码蛋白的免疫反应。我们建议表征正常比格犬对用“外来”人类因子VIII基因转导的自体骨髓细胞的免疫反应,并通过移植后的免疫抑制治疗来预防或减少这种免疫反应。最有效的载体系统、增加转导骨髓细胞植入的毒性最小的策略以及防止针对因子VIII的宿主免疫反应的最有效方法将被用于在甲型血友病犬中研究是否可以通过逆转录病毒介导的将犬因子VIII cDNA转移到造血干细胞中来实现犬血友病的长期纠正。概述的研究将解决当前基因转移工作的重要问题,如果成功,将促进未来血友病和其他人类疾病的基因治疗。

项目成果

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