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MOLECULAR COEVOLUTION OF GROWTH HORMONE AND ITS RECEPTOR

生长激素及其受体的分子协同进化

基本信息

批准号：
6521257
负责人：
WEN-HSIUNG LI
金额：
$ 17.93万
依托单位：
UNIVERSITY OF CHICAGO
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
1999
资助国家：
美国
起止时间：
1999-03-15 至 2003-02-28
项目状态：
已结题

项目摘要

Our goals are to use the mammalian growth hormone (GH) and its receptor (GHR) as a model system to study the process and mechanisms of molecular coevolution and to understand the molecular basis of GH-GHR interaction. Mammalian GHs and GHRs exhibit large diversity and species specificity. For example, human GH and GHR have peculiar features: (1) Human GH differ greatly in sequence from nonprimate GHs. (2) Human GH stimulates growth in nonprimates, whereas nonprimate GHs are inactive in humans (known as the species specificity of human GHR). (3) Nonprimate mammals have only one GH gene, whereas humans have 5 GH-like genes. Peculiar features of GH and GHR are also found in other mammals such as rat, mouse, and cow. In particular, guinea pig GHR does not bind to human (or bovine) GH, and guinea pigs grow well even in the absence of GH. To understand these and other features, we need to study the molecular basis of the GH-GHR interaction. We propose to pursue the following work, using a combination of molecular, biochemical, evolutionary, and statistical approaches: 1. Determine the numbers of GH and GH-like genes in the galago, tarsier, squirrel monkey, and guinea pig. Sequence the GH and GH-like genes in these species and the GH gene in several primates and the guinea pig. 2. Sequence the GHR gene in the galago, tarsier, squirrel monkey (and, partially, other higher primates), the rabbit, and guinea pig. 3. Express GH and GH binding protein (GHBP) cDNAs from various species. 4. Identify sites in GH and GHR that are potentially functionally important and perform specific mutagenesis to generate mutants. 5. Use the variant GHs and GHBPs in competitive binding assays to determine the effect of each change. For amino acid differences with observed significant effects on binding, determine their collective effect in combinations. 6. Conduct statistical analyses of data to characterize evolution of GH and GHR.

我们的目标是利用哺乳动物生长激素 (GH) 及其受体（GHR）作为研究分子过程和机制的模型系统共同进化并了解 GH-GHR 相互作用的分子基础。哺乳动物 GH 和 GHR 表现出巨大的多样性和物种特异性。例如，人类GH和GHR具有独特的特征：（1）人类GH 其序列与非灵长类 GH 存在很大差异。 (2) 人类GH刺激在非灵长类动物中生长，而非灵长类动物中的 GH 在人类中没有活性（称为人类 GHR 的物种特异性）。 (3) 非灵长类哺乳动物只有一个 GH 基因，而人类有 5 个 GH 样基因。奇特 GH 和 GHR 的特征也存在于其他哺乳动物中，例如大鼠、老鼠和牛。特别是，豚鼠的 GHR 不与人类结合。（或牛）GH 和豚鼠即使在没有 GH 的情况下也能生长良好。为了了解这些和其他特征，我们需要研究分子 GH-GHR 相互作用的基础。我们建议采取以下措施工作，结合分子、生物化学、进化和统计方法： 1. 确定 GH 和 GH-like 的数量夜猴、眼镜猴、松鼠猴和豚鼠的基因。顺序这些物种中的 GH 和 GH 样基因以及一些物种中的 GH 基因灵长类动物和豚鼠。 2.对夜猴中的GHR基因进行测序，眼镜猴、松鼠猴（以及部分其他高等灵长类动物）兔子和豚鼠。 3.表达GH和GH结合蛋白(GHBP) 来自不同物种的 cDNA。 4. 确定 GH 和 GHR 中的位点具有潜在的重要功能并进行特定诱变产生突变体。 5. 在竞争中使用不同的 GH 和 GHBP 结合测定以确定每个变化的影响。对于氨基酸与观察到的对结合的显着影响的差异，确定它们的组合产生集体效应。 6. 进行统计分析数据以表征 GH 和 GHR 的演变。