Imaging of Free Cytosolic Calcium Dynamics in Spines

脊柱中游离细胞溶质钙动力学的成像

基本信息

  • 批准号:
    6657889
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 15.87万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-04-01 至 2008-02-29
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Dendritic spines are tiny membranous compartments that are the receiving ends of excitatory synapses. Spines contain synaptic receptors, channels, signaling molecules eytoskeletal proteins, and smooth endoplasmic reticulum. Synaptic plasticity expressed at spines may underlie the formation of some kinds of memories, and many forms of mental disorders are associated with spine pathologies. Of particular interest is [Ca 2+] signaling in spines. Spines compartmentalize Ca 2+ ions that enter the spine cytoplasm. Spine Ca 2+ plays a crucial role in the induction of most forms synaptic plasticity by regulating postsynaptic enzymes that trigger rapid modifications of synaptic strength, and also to activate transcription factors that facilitate long-term maintenance of these modifications. An important question is how Ca 2+ can encode all of these functions with any kind of specificity? The answer must lie in the details: [Ca 2+] signals with different amplitudes, time courses or in different locations will have distinct biochemical meanings for the cell. We will measure spine [Ca 2+] signals and the mechanisms that shape them, focusing on Ca 2+ sources and extrusion mechanisms. We will measure the trial-to-trial fluctuations in Ca 2+ influx and count Ca 2+ channels and synaptic receptors that serve as Ca 2+ sources. Using fluorescent indicators of ealmodulin (CAM) activation we will characterize patterns of [Ca 2+] elevation in terms of their ability to activate CaM, allowing us to construct a detailed kinetic model of CaM activation in situ. We will also study plasticity of Ca 2+ channels in spines mediated by Ca2+-CaM dependent kinase (CaMKII). Parameters derived from our measurements will be incorporated into a quantitative model of [Ca 2+] signaling and CaMKII in spines, coded in MCell. In addition, our measurements will serve as important benchmarks for the model. The MCell model will allow us to explore the mechanisms shaping [Ca 2+] dynamics at resolutions beyond our current experimental methods. We will use the MCell model to gain an-understanding of [Ca 2+] dependent plasticity of Ca 2+ channels, which may be triggered by microdomains of high [Ca2+], beyond the resolution of optical techniques.
树突棘是微小的膜室,是兴奋性突触的接收端。 棘包含突触受体、通道、信号分子、细胞骨架蛋白和滑面内质网。在脊椎上表达的突触可塑性可能是某些记忆形成的基础,许多形式的精神障碍都与脊椎病理有关。特别令人感兴趣的是[Ca 2+]信号在脊柱。刺区室化进入刺细胞质的Ca 2+离子。在大多数形式的突触可塑性的诱导中,脊髓Ca 2+通过调节突触后酶而起关键作用, 突触强度的快速修饰,并且还激活促进这些修饰的长期维持的转录因子。 一个重要的问题是Ca 2+是如何以某种特异性编码所有这些功能的?答案必须在细节中:具有不同幅度、时间过程或不同位置的[Ca 2+]信号对细胞具有不同的生化意义。 我们将测量脊柱[Ca 2+]信号和塑造它们的机制,重点是Ca 2+来源和挤出机制。我们将测量试验间Ca 2+内流的波动,并计数Ca 2+通道和作为Ca 2+来源的突触受体。使用ealmodulin(CAM)激活的荧光指示剂 我们将根据激活钙调素的能力来描述[Ca 2+]升高的模式,从而使我们能够构建一个详细的原位钙调素激活的动力学模型。我们还将研究Ca ~(2+)-CaM依赖性激酶(CaMKII)介导的脊髓Ca ~(2+)通道的可塑性。从我们的测量中获得的参数将被纳入一个定量模型的[Ca 2+]信号和CaMKII的脊椎,在MCell编码。此外,我们的测量将作为模型的重要基准。MCell模型将使我们能够探索机制塑造[Ca 2+]动力学的分辨率超出我们目前的实验方法。 我们将使用MCell模型来理解钙通道的[Ca 2+]依赖性可塑性,这可能是由高[Ca 2 +]微区触发的,超出了光学技术的分辨率。

项目成果

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