Vaccine-elicited genital and neuronal T cell responses

疫苗引起的生殖器和神经元 T 细胞反应

基本信息

  • 批准号:
    6598960
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 36.69万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-04-01 至 2008-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) now infects the genital tracts of approximately one in five Americans. Protection against HSV-2 infection is very dependent on the development of vigorous antigen-specific T cell responses. Given the ability of HSV-2 to spread to the sensory ganglia soon after infection, vaccine-elicited T cells will need to be activated, express effector function, and be present at the appropriate sites of infection very rapidly after initial infection if vaccines are to prevent or greatly reduce the establishment of latent virus infection in the sensory ganglia. Therefore, immunization with an effective HSV vaccine should result in the deployment of effector memory T cells to the genital epithelium and perhaps to the sensory ganglia as well. In the proposed studies we will focus on the induction of protective T cell immunity by HSV vaccines. Specifically we will examine the requirements for deployment of HSV-specific memory T cells to the genital epithelium and sensory ganglia. In Aim 1 we will use ELISPOT analysis to detect HSV-specific memory T cells in the sensory ganglia following immunization and test the requirement for HSV-specific T cell memory in the sensory ganglia to protect this tissue against HSV-2 infection. Most HSV vaccines currently being developed are expected to elicit humoral immune responses and predominantly CD4+ T cells. In Aim 2 we will specifically deplete T cell subsets from HSV-immune mice to determine if CD4+ T cells are sufficient to provide the rapid T cell mediated component involved in protection of the vagina epithelium and sensory ganglia. Using a clonotype-specific monoclonal antibody to detect antigen-specific T cells in vivo, we will test in Aim 3 if vaccination strategies modeled after those used in current HSV vaccine clinical trials will result in deployment of memory cells to the genital epithelium and sensory ganglia. We will also test if deployment of memory T cells to these tissues can be improved by 1) immunization at mucosal or cutaneous sites near the genital tract and 2) increasing the magnitude of the vaccine elicited T cell response. In Aim 4 we will use conventional plaque assays and quantitative PCR assays to detect virus in the genital epithelia and sensory ganglia to test if targeting an HSV vaccine to the genital tract results in greater T cell mediated protection of the genital epithelia and sensory ganglia compared to the protection resulting from systemic delivery of the same vaccine.
描述(由申请人提供):2 型单纯疱疹病毒 (HSV-2) 现在感染大约五分之一的美国人的生殖道。 针对 HSV-2 感染的保护非常依赖于强有力的抗原特异性 T 细胞反应的发展。 鉴于 HSV-2 能够在感染后很快扩散到感觉神经节,如果疫苗要预防或大大减少感觉神经节中潜伏病毒感染的建立,那么疫苗诱导的 T 细胞将需要被激活、表达效应子功能,并在初次感染后非常迅速地出现在适当的感染部位。因此,使用有效的 HSV 疫苗进行免疫应该会导致效应记忆 T 细胞部署到生殖器上皮,也可能部署到感觉神经节。在拟议的研究中,我们将重点关注 HSV 疫苗诱导保护性 T 细胞免疫。具体来说,我们将检查将 HSV 特异性记忆 T 细胞部署到生殖器上皮和感觉神经节的要求。 在目标 1 中,我们将使用 ELISPOT 分析来检测免疫后感觉神经节中 HSV 特异性记忆 T 细胞,并测试感觉神经节中 HSV 特异性 T 细胞记忆的需求,以保护该组织免受 HSV-2 感染。目前正在开发的大多数 HSV 疫苗预计会引发体液免疫反应,主要是 CD4+ T 细胞。在目标 2 中,我们将专门去除 HSV 免疫小鼠的 T 细胞亚群,以确定 CD4+ T 细胞是否足以提供参与保护阴道上皮和感觉神经节的快速 T 细胞介导的成分。使用克隆型特异性单克隆抗体在体内检测抗原特异性 T 细胞,我们将在目标 3 中测试以当前 HSV 疫苗临床试验中使用的疫苗接种策略为模型的疫苗接种策略是否会导致记忆细胞部署到生殖器上皮和感觉神经节。我们还将测试是否可以通过以下方式改善记忆 T 细胞在这些组织中的部署:1) 在生殖道附近的粘膜或皮肤部位进行免疫,2) 增加疫苗引发 T 细胞反应的强度。在目标 4 中,我们将使用传统的空斑测定和定量 PCR 测定来检测生殖器上皮和感觉神经节中的病毒,以测试与全身注射相同疫苗所产生的保护相比,将 HSV 疫苗靶向生殖道是否会产生更大的 T 细胞介导的对生殖器上皮和感觉神经节的保护。

项目成果

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