Chimeric Human-NavMs Sodium Channel Constructs for Structure/Function Studies of Selective Toxin Binding

用于选择性毒素结合的结构/功能研究的嵌合人-NavMs钠通道构建体

基本信息

  • 批准号:
    2273815
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2019 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Voltage-gated sodium channels are responsible for a wide range of neurological and cardiovascular channelopathies, and hence are important current and future targets for the development of novel and highly specific pharmaceutical drugs.This studentship will combine training and research in molecular biology (cloning, expression, purification and characterization of membrane proteins), structural biology (crystallography, cryoEM), binding studies (circular dichroism spectroscopy, surface plasmon resonance, microscale thermophoresis(MST)), and bioinformatics/computational biology as part of an interdisciplinary discovery/design project on sodium channels aimed at identifying different sites within the voltage sensor regions of sodium channels that confer selectivity and sensitivity by the different channel isoforms for different naturally-occurring toxins. The nine sodium channel isoforms are found in different tissues throughout the human body have different physiological roles, but have high {~90-95%} sequence identities and are targets for development of anti-epileptic, anti-arrhythmic, and analgesic drugs. Such drugs must take into account the significant homologies to prevent unwanted side effects (ie. analgesic effects on cardiac suppression). Highly specific toxsins, both natural and synthetic, which target different isoforms are excellent tools used in the pharmaceutical industry as the basis for rational drug design and development of new targeted compounds (either synthetic toxins or small molecules).The access to both novel methods for characterization and novel compounds provided by the industrial partner will greatly enhance the potential of this project for development of novel and potent isoform-specific drugs, as well as enhancing our understanding of sodium channel structure and function. In order to identify the regions within the different sodium channel domains that are responsible for specific binding, we will construct chimeras/mutants based on the prokaryotic NavMs full length crystal structure recently determined in the Wallace lab (1), in which specific regions/residues are replaced with isoform-specific regions of human sodium channels. NavMs has been shown to be an excellent and accessible functional orthologue for drug binding characteristics of human sodium channels (6) and chimeric/mutant structures created based on human isoforms can provide lead information on disease-related regions of the molecule that can be targeted for drug/isoform-specific toxin binding (1,2). Naturally-occurring (and mutant) toxins which bind differentially in the voltage-sensor domains and sub-domains will be used as guides to target regions/sequences associated with selectivity between, for example Nav1.7, 1.8, and 1.9 human channels. The binding will be initially assessed using biophysical methods such as SPR and thermal melt circular dichroism spectroscopy (3,5), available at either the industrial or academic site, and then extended using MST and other in house methods that Vertex uses for screening. Once suitable stable toxin-channel complexes are prepared, they can be examined in detail using structural biology techniques available via either/both sites (crystallography, cryoEM). This project will thus give the student the opportunity to undertake and develop studies in both an academic and company environment, giving them exposure to a range of techniques, compounds and interactions with colleagues otherwise not available at one of the sites alone; this project will also develop further ties between the partner groups.
电压门控钠通道与多种神经和心血管通道病变有关,因此是开发新型和高度特异性药物的当前和未来的重要目标。这一专业将结合分子生物学(膜蛋白的克隆、表达、纯化和表征)、结构生物学(结晶学、低温电子显微镜)、结合研究(圆二色光谱、表面等离子共振、微尺度热电泳法(MST))和生物信息学/计算生物学的培训和研究,作为钠通道跨学科发现/设计项目的一部分,该项目旨在确定钠通道电压传感器区域内的不同位置,通过不同的通道亚型为不同的自然发生毒素提供选择性和敏感性。这9种钠通道异构体存在于人体不同的组织中,具有不同的生理功能,但具有很高的序列同源性,是抗癫痫、抗心律失常和镇痛药物开发的靶点。这类药物必须考虑到重要的同源性,以防止有害的副作用(即。心脏抑制的止痛作用)。针对不同异构体的天然和合成的高度特异性毒素是制药工业中用于合理药物设计和开发新的靶向化合物(无论是合成毒素还是小分子)的优秀工具。获得工业合作伙伴提供的新的表征方法和新的化合物将极大地提高该项目开发新型和有效的异构体特异性药物的潜力,并加深我们对钠离子通道结构和功能的了解。为了确定不同钠通道结构域中负责特异结合的区域,我们将根据华莱士实验室最近确定的原核NavMS全长晶体结构(1)构建嵌合体/突变体,其中特定区域/残基被人钠通道的异构体特异性区域取代。NavMS已被证明是人类钠通道(6)药物结合特性的优秀和可获得的功能同系物,基于人类异构体创建的嵌合/突变结构可以提供与药物/异构体特异性毒素结合(1,2)靶标的分子疾病相关区域的先导信息。在电压传感器结构域和亚结构域中不同结合的自然产生的(和突变的)毒素将被用作与例如Nav1.7、1.8和1.9人类通道之间的选择性相关的靶区/序列的指南。结合最初将使用生物物理方法进行评估,如SPR和热熔融圆二色谱(3,5),可在工业或学术网站获得,然后使用MST和Vertex用于筛选的其他内部方法进行扩展。一旦制备了合适的稳定的毒素通道复合体,就可以使用其中一个或两个站点(结晶学、低温电子显微镜)提供的结构生物学技术对其进行详细检查。因此,该项目将使学生有机会在学术和公司环境中进行和发展学习,使他们接触到一系列技术、化合物和与同事的互动,否则仅在其中一个地点无法获得;该项目还将发展合作伙伴小组之间的进一步联系。

项目成果

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