Role of Ki-ras in the Pathogenesis of Lung Cancer
Ki-ras 在肺癌发病机制中的作用
基本信息
- 批准号:6867387
- 负责人:
- 金额:$ 27.02万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2002
- 资助国家:美国
- 起止时间:2002-04-01 至 2007-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:allelescarcinogensenvironment related neoplasm /cancergene expressiongene mutationgenetic regulationgenetic straingenetically modified animalslaboratory mouselaser capture microdissectionlung neoplasmsneoplasm /cancer geneticsneoplastic processoncoprotein p21pathologic processpolymerase chain reactiontobaccotransfectiontumor suppressor genes
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Studies in humans and animal models have
shown that mutation of Ki-ras is a critical, early event in lung tumorigenesis.
We and others have shown that the type of mutation present in Ki-ras may
influence tumor progression and appears to correlate with patient survival. We
thus hypothesize that different mutations induced in Ki-ras by environmental
carcinogens exhibit different oncogenic potential, and that the type of
mutation initially induced in this gene will determine how rapidly tumors
progress to adenocarcinomas. It is difficult to definitively determine the role
of mutated ras genes in tumor initiation and progression because treatment with
chemical carcinogens may cause alterations at other genetic loci. We thus
propose to develop 3 strains of transgenic mice that contain either the wild
type, VAL12, or CYS12 mutant alleles of the human Ki-ras gene linked to a
tet-inducible promoter that specifies lung specific expression of the
transgene. The biochemical characteristics and activity of the 3 alleles will
be compared and correlated with the oncogenicity of each allele.
Carcinogenicity bioassays will be employed to determine the effects of
different ras mutations on tumor development and progression. The effect of
each of the 3 alleles on subsequent damage to tumor suppressor loci implicated
in both human and murine lung tumor pathogenesis, in particular the pl6Ink4a,
Rb, and cyclin D1 genes, will be assessed by PCR-SSCP, methylation specific
PCR, and determination of the levels of expression of the gene products by
reverse transcription PCR. The development of these "humanized" Ki-ras
transgenic mice will represent a critical advance in this field and provide an
important new research tool that will allow us to determine the role of Ki-ras
mutations in the pathogenesis of lung cancer. We anticipate that the proposed
studies will elucidate the effect of different mutant ras alleles on lung tumor
pathogenesis and will have important long term implications for future research
on the etiology, genetics, prevention, and development of novel therapies for
lung cancer.
描述(由申请人提供):在人类和动物模型中进行的研究
显示Ki-ras突变是肺肿瘤发生中关键的早期事件。
我们和其他人已经表明,Ki-ras基因突变的类型可能与基因突变的类型有关。
影响肿瘤进展,并似乎与患者生存相关。我们
因此,假设环境因素诱导Ki-ras基因发生不同的突变,
致癌物质表现出不同的致癌潜力,
这种基因最初诱导的突变将决定肿瘤
进展为腺癌。很难确切地确定
突变ras基因在肿瘤发生和发展中的作用,
化学致癌物可引起其他遗传位点的改变。我们因此
我建议开发3种转基因小鼠,
型,VAL 12,或CYS 12突变等位基因的人Ki-ras基因连锁,
tet诱导型启动子,其指定肺特异性表达
转基因。3个等位基因的生化特性和活性将
与每个等位基因的致癌性进行比较和关联。
致癌性生物测定将用于确定
不同ras基因突变对肿瘤发生和发展的影响。的影响
3个等位基因中的每一个对肿瘤抑制基因座的后续损伤都涉及
在人和鼠肺肿瘤发病机制中,特别是p16 Ink 4a,
将通过甲基化特异性PCR-SSCP评估Rb和细胞周期蛋白D1基因
PCR,并通过PCR测定基因产物的表达水平。
反转录PCR。这些“人性化”Ki-ras的发展
转基因小鼠将代表该领域的重大进展,并提供
重要的新研究工具,使我们能够确定Ki-ras的作用
肺癌的发病机制中的突变。我们预计,
研究将阐明不同突变ras等位基因在肺肿瘤中的作用。
发病机制,并将有重要的长期影响,为未来的研究
病因学,遗传学,预防和新疗法的发展,
肺癌
项目成果
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