ENDOTHELIAL MODIFICATIONS THAT REDUCE T CELL ACTIVATION

减少 T 细胞激活的内皮修饰

基本信息

  • 批准号:
    6848795
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 51.67万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1994
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1994-01-01 至 2005-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The investigators have previously shown that cultured human endothelial cells (EC) can activate allogeneic CD4+ and CD8+ T cells to secrete cytokines, display effector molecules (e.g., CD40L, FasL) and receptors (e.g., CD25, the IL-2Ralpha chain), and proliferate in response to IL-2. The response of T cells to cultured EC depends upon EC display of MHC molecules, of costimulators and of adhesion molecules. These observations have led to a two part hypothesis. First, the investigators propose that human EC in vascularized allografts can initiate rejection reactions. Second, that modifications to reduce expression or function of graft EC costimulators and/or adhesion molecules will reduce graft rejection. In the current application, they propose to extend their studies of the role of specific costimulator molecules (LFA-3 and CD40) and adhesion molecules (ICAM-1 and ICAM-2) on these and other early T cell responses (e.g., receptor ITAM, ZAP 70 and linker molecule phosphorylation, transcription factor activation, gene expression, and proliferation in primary and secondary cultures) in vitro. They also will examine the role of costimulators and adhesion molecules and of selected other proteins (e.g., gap junction proteins) in the formation of immune synapses between alloreactive T cells and EC. They will use established and develop new limiting dilution approaches to evaluate the extent of recognition of allogeneic EC by the direct and indirect (i.e., dendritic cell-dependent) pathways, evaluate the effects of immunoregulatory cytokines (IL-10 and IL-11) on these responses, and evaluate novel methods of acquiring and displaying alloantigens (e.g., membrane transfer or DNA incorporation from phagocytosed nuclei). Finally, they will extend their study of human EC-mediated activation of T cells to in vivo settings by examining the roles played by EC costimulators and adhesion molecules in huPBL-SCID mice chimeric animals engrafted with vascularized skin or with synthetic vessels formed with cultured human EC. The results of these studies may lead to new therapeutic strategies for allograft preservation and may also apply to other clinical settings where T cells interact with vascular endothelium, e.g., in atherosclerosis and receptors and acute coronary syndromes.
研究人员先前已经表明,培养的人内皮细胞(EC)可以激活同种异体CD 4+和CD 8 + T细胞以分泌细胞因子,展示效应分子(例如,CD 40 L,FasL)和受体(例如,CD 25,IL-2 R α链),并响应IL-2而增殖。 T细胞对培养EC的应答依赖于EC对MHC分子、共刺激分子和粘附分子的展示。 这些观察导致了一个两部分的假设。 首先,研究者提出血管化同种异体移植物中的人EC可引发排斥反应。 第二,减少移植EC共刺激因子和/或粘附分子的表达或功能的修饰将减少移植排斥。 在本申请中,他们提出扩展他们对特异性共刺激分子(LFA-3和CD 40)和粘附分子(ICAM-1和ICAM-2)对这些和其他早期T细胞应答(例如,受体ITAM、ZAP 70和接头分子磷酸化、转录因子活化、基因表达和原代和次级培养物中的增殖)。 他们还将研究共刺激因子和粘附分子以及选定的其他蛋白质(例如,间隙连接蛋白)在同种异体反应性T细胞和EC之间的免疫突触形成中的作用。 他们将使用既定的和开发新的有限稀释方法来评估直接和间接(即,树突细胞依赖性)途径,评价免疫调节细胞因子(IL-10和IL-11)对这些应答的作用,并评价获得和展示同种异体抗原(例如,膜转移或从吞噬的细胞核掺入DNA)。 最后,他们将通过检查EC共刺激分子和粘附分子在植入血管化皮肤或与培养的人EC形成的合成血管的huPBL-SCID小鼠嵌合动物中所起的作用,将他们对人EC介导的T细胞活化的研究扩展到体内环境。 这些研究的结果可能导致同种异体移植物保存的新治疗策略,也可能适用于T细胞与血管内皮相互作用的其他临床环境,例如,动脉粥样硬化及其受体和急性冠状动脉综合征。

项目成果

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