Cellular Responses to Cancer Drug-Induced Genomic Breaks

细胞对癌症药物引起的基因组断裂的反应

基本信息

  • 批准号:
    6873124
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 28.03万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-02-14 至 2009-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Cellular responses to ionizing radiation (IR)-induced DNA double strand breaks (DSBs) involve activation, via the phosphatidylinositol 3-kinase-like kinase (PIKK) ATM, of cell cycle checkpoint proteins that delay cell cycle progression to allow DNA repair and to preserve chromosomal integrity. Responses to DNA DSBs induced by the radiomimetic enediyne C-1027 deviate from this model. For example, IR induces ATM-dependent, and C-1027, both ATM- dependent and independent, responses. Furthermore, treatment with equi-cytotoxic levels of IR or C-1027 results in either a very low (2.9%), or an extraordinarily high (92%), percentage, respectively of mitotic cells showing aberrant chromosomal recombination. FISH analysis revealed that C-1027-induced chromosomal aberrations are frequently associated with disruption of telomeres. The mechanism(s) behind these unique responses to the antitumor drug, C-1027 should help extend our understanding of DNA damage responses to DSBs. First, pivotal checkpoint pathway proteins involved in the response to C-1027 will be identified, with emphasis on both ATM-dependent and independent responses. Next the conditions under which C-1027 induces extensive chromosomal fusions, characterized by aberrant end-joining and fragmentation, will be identified. The NHEJ DNA binding protein Ku, which not only is involved in repair responses but also plays a role in regulating chromosomal fusions, will also be examined for its role in C-1027 induced aberrant end-joining. Finally, we will test whether C-1027, which induces DSBs preferentially within a GTTA motif, targets the telomere tandem repeat sequence (GGGTTA) and contributes to aberrant end-joining by inducing telomere dysfunction. Other enediynes with cleavage characteristics different from C-1027, will be tested selectively to provide additional mechanistic insights into which properties of C-1027-induced damage are associated with the DNA damage responses. The specific aims will test the following hypotheses: 1. C-1027 is unique compared to other enediynes and to IR in that it induces both ATM-dependent and independent DNA damage responses. 2. C-1027 is unique compared to other enediynes and to IR in that it causes extraordinarily high levels of rearranged chromosomes. 3. C-1027 is unique compared to other enediynes and IR in that it targets telomeres.
描述(由申请人提供):细胞对电离辐射 (IR) 诱导的 DNA 双链断裂 (DSB) 的反应涉及通过磷脂酰肌醇 3 激酶样激酶 (PIKK) ATM 激活细胞周期检查点蛋白,从而延迟细胞周期进程,从而允许 DNA 修复并保持染色体完整性。对放射模拟烯二炔 C-1027 诱导的 DNA DSB 的反应偏离了该模型。例如,IR 诱导 ATM 依赖性反应,而 C-1027 则诱导 ATM 依赖性和独立反应。此外,用等细胞毒性水平的IR或C-1027处理会导致显示异常染色体重组的有丝分裂细胞的百分比分别非常低(2.9%)或极高(92%)。 FISH 分析显示,C-1027 诱导的染色体畸变经常与端粒破坏相关。 这些针对抗肿瘤药物 C-1027 的独特反应背后的机制应该有助于扩展我们对 DSB 的 DNA 损伤反应的理解。首先,将鉴定参与 C-1027 反应的关键检查点通路蛋白,重点是 ATM 依赖性和独立反应。接下来,将确定 C-1027 诱导广泛染色体融合(其特征是异常末端连接和断裂)的条件。 NHEJ DNA 结合蛋白 Ku 不仅参与修复反应,而且在调节染色体融合中发挥作用,还将检查其在 C-1027 诱导的异常末端连接中的作用。最后,我们将测试优先在 GTTA 基序内诱导 DSB 的 C-1027 是否靶向端粒串联重复序列 (GGGTTA),并通过诱导端粒功能障碍而导致异常末端连接。将选择性地测试具有与 C-1027 不同的裂解特性的其他烯二炔,以提供额外的机制见解,了解 C-1027 诱导的损伤的特性与 DNA 损伤反应的相关性。具体目标将检验以下假设: 1. 与其他烯二炔和 IR 相比,C-1027 的独特之处在于它同时诱导 ATM 依赖性和独立的 DNA 损伤反应。 2. 与其他烯二炔和 IR 相比,C-1027 的独特之处在于它会导致异常高水平的染色体重排。 3. 与其他烯二炔和 IR 相比,C-1027 的独特之处在于它以端粒为目标。

项目成果

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