Developing novel approaches for time resolved structural biology.

开发时间分辨结构生物学的新方法。

基本信息

  • 批准号:
    2597139
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2021 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Technical advances in structural biology today allow for new ways to study biomolecules. In the X-ray crystallographic experiment, it is now much easier to study changes over time, for example to follow ligand binding or catalytic reactions. At the same time, the way in which a crystallographic experiment is undertaken changes. A good example is the serial crystallography experiment in which thousands of nanocrystals are used to generate composite datasets. Equally, these nanocrystals can be used to retrieve dynamic information on structural changes, or transitions observed over time. Paradoxically, generating defined nanocrystalline samples is far from easy. We developed a workflow for optimising crystal growth for size and homogeneity [1] and routinely carry out serial data collection at the Diamond Light Source I24 microfocus beamline and at the Japanese XFEL source SACLA. Your PhD engages in optimising nano-crystallisation for two critical targets: Target 1: Hsp90, a chaperone implicated in maintaining many cancers [2]. Very small crystals of Hsp90 in complex with co-chaperones and client proteins can be formed (specifically the Hsp90/cdc37/Braf complex). Serial nano-crystallography will enable structure determination to understand how Hsp90 aids in protein maturation. Target 2: Pdx1, a drug target for malaria or tuberculosis. Reaction intermediates in vitamin biosynthesis carried out by Pdx1 have been described by us [3]. Optimising this system for serial data collection will allow you to map dynamic changes of the enzyme, directly observing the catalytic cycle in crystals. Micro-seeding approaches in collaboration with the highly innovative CASE partner Douglas Instruments [4] allow control of the number of crystals per microliter and scaling of experimental volumes. High-throughput approaches in nano-crystallisation will also use microfluidic platforms that you will be involved in developing at Southampton [5].
结构生物学的技术进步为研究生物分子提供了新的途径。在x射线晶体学实验中,现在更容易研究随时间的变化,例如跟踪配体结合或催化反应。同时,进行晶体学实验的方法也发生了变化。一个很好的例子是连续晶体学实验,其中使用数千个纳米晶体来生成复合数据集。同样,这些纳米晶体可以用来检索结构变化的动态信息,或随着时间的推移观察到的转变。矛盾的是,产生确定的纳米晶体样品远非易事。我们开发了一个优化晶体生长尺寸和均匀性[1]的工作流程,并在金刚石光源I24微聚焦光束线和日本XFEL光源SACLA上定期进行串行数据收集。你的博士研究的是两个关键靶点的纳米结晶优化:靶点1:Hsp90,一种与维持许多癌症相关的伴侣蛋白。Hsp90与辅助伴侣蛋白和客户蛋白的复合物可以形成非常小的晶体(特别是Hsp90/cdc37/Braf复合物)。序列纳米晶体学将使结构确定了解热休克蛋白90如何帮助蛋白质成熟。目标2:Pdx1,疟疾或结核病的药物靶标。Pdx1在维生素生物合成中的反应中间体已由我们[3]描述。优化该系统的串行数据收集将使您能够绘制酶的动态变化,直接观察晶体中的催化循环。微型播种方法与高度创新的CASE合作伙伴道格拉斯仪器[4]合作,可以控制每微升晶体的数量和实验体积的缩放。纳米结晶的高通量方法也将使用微流体平台,您将参与在南安普顿[5]开发。

项目成果

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