Modulation of GABAB receptor signaling

GABAB 受体信号传导的调节

基本信息

  • 批准号:
    7072181
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.79万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-06-01 至 2009-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): GABAB receptors are the major sites of slow synaptic inhibition in the brain. Changes in GABAB receptor function play key roles in epilepsy, nociception, depression, addiction, mental retardation and neuroprotection. The number of GABAB receptors expressed on the cell surface of neurons is dependent on the formation of heterodimers between GABABR1 and R2 subunits. Recent studies have demonstrated that once at the cell surface GABAB receptors are stable entities, which do not undergo agonist-induced internalization. Therefore primary determinants of the efficacy of slow synaptic inhibition mediated by GABAB receptors will be the production of receptor heterodimers, the trafficking of assembled heterodimers to the cell surface, and their coupling to the appropriate effectors. Here we hypothesize that GABAB receptor activity is regulated by the activity of AMP-dependent protein kinase (AMPK), which phosphorylates serine residues within both receptor subunits. Phosphorylation increases GABAB receptor cell surface expression levels by enhancing receptor trafficking and assembly in the secretory pathway. In addition, phosphorylation by AMPK enhances receptor-effector coupling by reducing desensitization. Therefore AMPK activity provides a dynamic mechanism for regulating the efficacy of GABAB receptor signaling. We will use a combination of cell biological, biochemical and electrophysiological approaches to carry out three independent but related specific aims: 1. To test the hypothesis that GABAB receptor are dynamically phosphorylated by intimately associated AMPK. 2. To test the hypothesis that direct phosphorylation of GABAB receptor by AMPK regulates receptor cell surface stability and effector coupling. 3. To test the hypothesis that AMPK activity modifies GABAB receptor membrane trafficking and assembly. Together, our approaches will provide a more thorough understanding of the cell surface stability and function of GABAB receptors. The results of these studies will have the potential to make significant contributions to the development of novel therapeutic strategies for such debilitating disorders as epilepsy, nociception, depression, addiction, and mental retardation.
描述(由申请人提供):GABAB受体是大脑中缓慢突触抑制的主要部位。GABAB受体功能的改变在癫痫、伤害感受、抑郁、成瘾、智力低下和神经保护中起着关键作用。神经元细胞表面表达的GABAB受体的数量依赖于GABABR 1和R2亚基之间异二聚体的形成。最近的研究表明,一旦在细胞表面GABAB受体是稳定的实体,不经历激动剂诱导的内化。因此,由GABAB受体介导的缓慢突触抑制的功效的主要决定因素将是受体异源二聚体的产生、组装的异源二聚体向细胞表面的运输以及它们与适当效应物的偶联。在这里,我们假设,GABAB受体活性的AMP依赖性蛋白激酶(AMPK),磷酸化两个受体亚基内的丝氨酸残基的活性调节。磷酸化通过增强分泌途径中的受体运输和组装来增加GABAB受体细胞表面表达水平。此外,AMPK的磷酸化通过减少脱敏而增强受体-效应物偶联。因此,AMPK活性提供了调节GABAB受体信号传导功效的动态机制。我们将使用细胞生物学,生物化学和电生理学方法的组合来实现三个独立但相关的具体目标: 1.为了验证GABAB受体被密切相关的AMPK动态磷酸化的假设。 2.验证AMPK直接磷酸化GABAB受体调节受体细胞表面稳定性和效应器偶联的假设。 3.验证AMPK活性改变GABAB受体膜运输和组装的假设。 总之,我们的方法将提供一个更全面的了解细胞表面的稳定性和GABAB受体的功能。这些研究的结果将有可能为癫痫,伤害感受,抑郁症,成瘾和精神发育迟滞等衰弱性疾病的新的治疗策略的发展做出重大贡献。

项目成果

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