Does inappropriate DNA replication provide a mechanism for acquisition of drug resistance?
不适当的 DNA 复制是否提供了获得耐药性的机制?
基本信息
- 批准号:2621844
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:英国
- 项目类别:Studentship
- 财政年份:2021
- 资助国家:英国
- 起止时间:2021 至 无数据
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
This project will use the acquisition of resistance to the AZ drug Osimertinib, the best-in-class EGFR inhibitor, in PC9 cells as a model system. i) We will first apply scRNAseq during Osimertinib treatment to characterise gene expression during treatment. A single cell approach will reveal the status of individual replicating cells, which is likely to be heterogeneous as cells do not react uniformly under extended treatment.ii) We have developed a state-of-the-art method for detecting replication stress and DNA damage, TrAEL-seq, which profiles DNA replication patterns with high sensitivity. TrAEL-seq will be used to replicating cells to understand replication stress caused by drug treatment.iii) Replication stress can give rise to extrachromosomal circular DNA (ecDNA), which frequently harbours gene amplifications that bestow drug resistance. It would be particularly exciting to connect drug-assocatied replication stress in DTPs directly to formation of ecDNA, which we will test using circular DNA sequencing.
该项目将利用在 PC9 细胞中获得对 AZ 药物 Osimertinib(同类最佳 EGFR 抑制剂)的耐药性作为模型系统。 i) 我们将首先在奥希替尼治疗期间应用 scRNAseq 来表征治疗期间的基因表达。单细胞方法将揭示单个复制细胞的状态,这可能是异质的,因为细胞在长期治疗下反应不均匀。ii) 我们开发了一种最先进的方法来检测复制应激和 DNA 损伤,TrAEL-seq,它以高灵敏度分析 DNA 复制模式。 TrAEL-seq 将用于复制细胞,以了解药物治疗引起的复制应激。iii) 复制应激可产生染色体外环状 DNA (ecDNA),其经常含有导致耐药性的基因扩增。将 DTP 中与药物相关的复制应激直接与 ecDNA 的形成联系起来将是特别令人兴奋的,我们将使用环状 DNA 测序对其进行测试。
项目成果
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