Development of an animal model for autoimmune hepatitis

自身免疫性肝炎动物模型的建立

基本信息

  • 批准号:
    6952538
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 8万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-08-01 至 2008-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Our goal is to develop a novel animal model for autoimmune hepatitis (AIH). AIM is a severe adverse immune reaction afflicting the liver, resulting in the progressive destruction of the parenchyma. To date no valid animal model is available that reflects the clinical and pathological features of human AIH and allows to study its etiology and immunopathology. A hallmark of AIH is the presence of liver/kidney microsomal antibodies that recognize the cytochrome P450 isoform 2D6 (CYP2D6) as a major target autoantigen. Thus, it is the objective to break tolerance to a transgenically expressed target antigen (human CYP2D6) in the target organ (liver) of CYP2D6-mice by infection of a liver-tropic virus (adenovirus), ensuring local inflammation and delivery of large quantities of the triggering antigen (human CYP2D6). From preliminary experiments we know that this approach results in persistent liver damage in CYP2D6-mice, which is characterized by lymphocyte infiltration, hepatic fibrosis, and high titer anti-CYP2D6 antibodies. In addition to its obvious benefit as a novel model to study AIH, the CYP2D6 mouse may also be used as a proof of principle for studying general mechanisms involved in fibrinogenesis and in drug-induced autoimmune diseases that are mediated by members of the cytochrome P450 family, such as Halothane hepatitis (CYP2E1) or procainamide-induced lupus (CYP2D6). Aim 1: Development and characterization of the CYP2D6-mouse model for autoimmune hepatitis Aim 2: Mechansims of autoimmune liver damage in the CYP2D-mouse model; Aim 3: Evaluation of possible treatments to abrogate autoimmunity in the CYP2D6-mouse model.
描述(由申请人提供):我们的目标是开发一种新的自身免疫性肝炎(AIH)动物模型。AIM是一种严重的不良免疫反应,影响肝脏,导致实质的进行性破坏。迄今为止,没有有效的动物模型,反映人类AIH的临床和病理学特征,并允许研究其病因学和免疫病理学。AIH的一个标志是肝/肾微粒体抗体的存在,其识别细胞色素P450亚型2D 6(CYP 2D 6)作为主要靶自身抗原。因此,目的是通过嗜肝病毒(腺病毒)的感染破坏CYP 2D 6-小鼠的靶器官(肝脏)中对转基因表达的靶抗原(人CYP 2D 6)的耐受性,确保局部炎症和大量触发抗原(人CYP 2D 6)的递送。从初步实验中,我们知道这种方法导致CYP 2D 6-小鼠的持续性肝损伤,其特征在于淋巴细胞浸润、肝纤维化和高滴度抗CYP 2D 6抗体。除了作为研究AIH的新模型的明显益处之外,CYP 2D 6小鼠还可以用作研究纤维蛋白生成和由细胞色素P450家族成员介导的药物诱导的自身免疫性疾病(例如氟烷肝炎(CYP 2 E1)或普鲁卡因胺诱导的狼疮(CYP 2D 6))中涉及的一般机制的原理证明。 目标1:自身免疫性肝炎的CYP 2D 6-小鼠模型的开发和表征目的2:CYP 2D-小鼠模型中自身免疫性肝损伤的机制;目的3:评价消除CYP 2D 6-小鼠模型中自身免疫性的可能治疗方法。

项目成果

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专著数量(0)
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