Global spinal cord trophic factor delivery using intracerebral rAAV in ALS rats

使用脑内 rAAV 在 ALS 大鼠中递送整体脊髓营养因子

基本信息

  • 批准号:
    7087458
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.43万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-07-01 至 2008-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a progressive and lethal neurological disorder characterized by death of upper and lower motoneurons. There is no known cure. Our group has experience using viral vectors to deliver proteins in animal models of neurological disorders and have proceeded to clinical trials in other medical indications. Recent reports indicate that glial cell line- derived neurotrophic factor (GDNF) and insulin-like growth factor 1 (IGF1) are trophic factors that may be efficacious in treating ALS. However, since ALS is progressive, chronic protein delivery will be needed. Moreover, the affected motoneurons are distributed in the ventral horn of the entire spinal cord. Chronic delivery and global spinal cord delivery are major challenges for protein delivery. The goal of this project is to use recombinant adeno-associated viral vectors, injected in single brain regions, to deliver the secreted trophic factors GDNF and IGF1 to the entire spinal cord, by using anterograde transport via known anatomical spinal projecting tracts. The overall hypothesis of the present proposal is that either the pyramidal cells of the motor cortex or the neurons in the red nucleus can be permanently transduced by recombinant adeno-associated viral vectors (rAAV) to produce GDNF and IGF1 and these proteins can be delivered to the entire spinal cord in a therapeutic manner. Therefore, two aims are proposed: 1) To determine the efficiency, duration and safety of anterograde transport of the reporter gene, green fluorescent protein (GFP), IGF1, and GDNF after injection of rAAV1, rAAV5 and rAAV8 into the red nucleus in normal rats. In order to optimize spinal cord delivery of gene products. 2) To examine the potential for rescue of lower motor neuron disease in an amyotrophic lateral sclerosis rat model using rAAV-delivered GDNF and IGF1. Rescue will be determined both by evaluating the progression of the motor symptoms in control and ALS rats and by detailed histopathology of the spinal cord. The present proposal is likely to produce a significant amount of general information about vector-mediated protein delivery to the entire spinal cord. These data may have general implications for spinal cord injuries and ALS in particular.
描述(由申请人提供):肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种进行性和致死性神经系统疾病,以上下运动神经元死亡为特征。目前尚无已知的治疗方法。我们的团队有使用病毒载体在神经疾病动物模型中传递蛋白质的经验,并在其他医学适应症中进行了临床试验。最近的报道表明,神经胶质细胞系来源的神经营养因子(GDNF)和胰岛素样生长因子1 (IGF1)可能是治疗ALS有效的营养因子。然而,由于ALS是进行性的,因此需要慢性蛋白质输送。此外,受影响的运动神经元分布在整个脊髓的腹角。慢性传递和全脊髓传递是蛋白质传递的主要挑战。该项目的目标是使用重组腺相关病毒载体,注射到单个脑区,通过已知的解剖脊髓投射束顺行运输,将分泌的营养因子GDNF和IGF1传递到整个脊髓。本研究的总体假设是,重组腺相关病毒载体(rAAV)可以永久地转导运动皮层的锥体细胞或红核中的神经元,产生GDNF和IGF1,这些蛋白可以以治疗的方式传递到整个脊髓。因此,我们提出两个目的:1)测定正常大鼠红核注射rAAV1、rAAV5和rAAV8后报告基因、绿色荧光蛋白(GFP)、IGF1和GDNF顺行转运的效率、持续时间和安全性。以优化基因产物的脊髓递送。2)研究raav递送的GDNF和IGF1对肌萎缩侧索硬化症大鼠模型下运动神经元疾病的拯救潜力。通过评估对照组和ALS大鼠运动症状的进展以及脊髓的详细组织病理学来决定是否进行抢救。目前的建议可能会产生大量的关于载体介导的蛋白质传递到整个脊髓的一般信息。这些数据可能对脊髓损伤和ALS具有普遍意义。

项目成果

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