Viral Modulation of Genetic Stability

遗传稳定性的病毒调节

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Viruses provide powerful tools to study fundamental cellular mechanisms. Using human adenovirus as a model we have identified the cellular DNA repair machinery as an obstacle to viral replication. Cellular DNA repair pathways produce concatemers of the double-stranded viral genome during infection with viruses deleted of the E4 region. The Mre11/Rad50/NBS1 complex is essential for concatemer formation. This cellular complex is important for double-strand DNA break repair, meiotic recombination and telomere maintenance. Defects in Mre11 and NBS1 genes predispose to malignancy in AT-like disorder (ATLD) and Nijmegen breakage syndrome respectively. We show that adenovirus possesses two mechanisms to inactivate this cellular complex. One viral protein (E4orf3) causes mislocalization of the Mre11 complex and two other viral proteins (E4orf6/E1b55K) induce degradation of Mre11 and Rad50 proteins. These viral proteins prevent concatemerization and also cause cell transformation using a "hit-and-run" strategy. We propose to investigate the role of the Mre11 complex in concatemer formation and the mechanism used by the virus to target this complex for degradation. We will use biochemical and molecular approaches to determine the activities of the Mre11 complex required for concatemerization of viral genomes. We will examine interactions of the Mre11 complex with the viral proteins and determine whether the E1b55K/E4orf6 complex can ubiquitinate the Mre11 protein to cause its degradation. We have observed that infection with viruses lacking the E4orf6/E1b55K complex results in activation of DNA repair signaling pathways. We will study these events and determine how they are blocked by E4orf6/E1b55K. We will also look at the consequences for the cell of Mre11 degradation and its effect on DNA repair. These studies will provide insights into cellular pathways that sense and respond to DNA damage and will also shed light on how viral oncoproteins cause transformation.
描述(由申请人提供):病毒为研究基本细胞机制提供了强大的工具。使用人腺病毒作为模型,我们已经确定了细胞DNA修复机制作为病毒复制的障碍。在E4区缺失的病毒感染期间,细胞DNA修复途径产生双链病毒基因组的多联体。Mre 11/Rad 50/NBS 1复合物对于多联体的形成是必不可少的。这种细胞复合体对于双链DNA断裂修复、减数分裂重组和端粒维持是重要的。Mre 11和NBS 1基因缺陷分别使AT样疾病(ATLD)和奈梅亨断裂综合征易患恶性肿瘤。我们表明,腺病毒具有两种机制,以使这种细胞复合物。一种病毒蛋白(E4 orf 3)导致Mre 11复合物的错误定位,另外两种病毒蛋白(E4 orf 6/E1 b55 K)诱导Mre 11和Rad 50蛋白的降解。这些病毒蛋白阻止串联化,并且还使用“打了就跑”策略引起细胞转化。 我们建议调查的Mre 11复合体的多联体形成的作用和病毒所使用的机制,以针对这个复杂的降解。我们将使用生物化学和分子方法来确定病毒基因组串联所需的Mre 11复合物的活性。我们将研究Mre 11复合物与病毒蛋白的相互作用,并确定E1 b55 K/E4 orf 6复合物是否可以泛素化Mre 11蛋白,导致其降解。我们已经观察到,缺乏E4 orf 6/E1 b55 K复合物的病毒感染导致DNA修复信号通路的激活。我们将研究这些事件,并确定它们是如何被E4 orf 6/E1 b55 K阻断的。我们还将研究Mre 11降解对细胞的影响及其对DNA修复的影响。这些研究将提供对细胞通路的深入了解,这些细胞通路感知和响应DNA损伤,也将揭示病毒癌蛋白如何引起转化。

项目成果

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Matthew D. Weitzman其他文献

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  • 通讯作者:
    Kenneth L. van Golen

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