Probing a novel allosteric binding site in Mycobacterium DNA gyrase to tackle TB and antimicrobial resistance
探索分枝杆菌 DNA 旋转酶中的新型变构结合位点以应对结核病和抗菌素耐药性
基本信息
- 批准号:2739699
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:英国
- 项目类别:Studentship
- 财政年份:2022
- 资助国家:英国
- 起止时间:2022 至 无数据
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
BackgroundAntimicrobial resistance (AMR) undermines the effectiveness of antibiotics. Fluoroquinolones are frontline antibiotics that treat bacterial infections via the inhibition of DNA gyrase. A recently characterised allosteric site on Staphylococcus aureus DNA gyrase offers the potential for the design of allosteric inhibitors of gyrase. Since the allosteric site is distinct from the fluoroquinolone-binding site, allosteric inhibitors can overcome fluoroquinolone resistance observed in the clinic (point mutations in gyrase). The project aims to investigate this allosteric site in Mycobacterium tuberculosis (Mtb) which has been unexplored to date, but has high amino acid conservation compared to the sequence of S. aureus gyrase.Objectives1. Use computational techniques and homology modelling to build a structural model of the Mtb allosteric site.2. Use computational medicinal chemistry to design potent inhibitors of Mtb.3. Ascertain the mode of action of the allosteric inhibitors: do they bind to the nicked or cleaved DNA complex?4. Establish synergy of allosteric inhibitors with fluoroquinolones.Novelty1.4 million people died of TB in 2019 and bovine TB is a major infectious disease in cattle. Multi-drug resistance (XDR)-TB are strains resistance to nearly all frontline antibiotics. Therefore, new investigations into viable therapeutic targets is required such as this allosteric site.TimelinessThis work capitalises on our recent discovery of Escherichia coli gyrase allosteric inhibitors with cellular activity against Mtb (MIC90 8 uM). The supervisory team have an established track record in investigating small molecule inhibition of bacterial DNA gyrase. All the methodologies for these studies have been established.Experimental ApproachThe student will be trained in computational medicinal chemistry (to understand protein structure, ligand-protein interactions, computer-aided drug design) and synthetic chemistry. Synthesised molecules will be characterized using a combination of biochemistry and crystallography to ascertain their mode of Mtb gyrase inhibition.
抗生素耐药性(AMR)破坏了抗生素的有效性。氟喹诺酮类药物是通过抑制DNA旋切酶治疗细菌感染的一线抗生素。最近表征的金黄色葡萄球菌DNA回转酶的变构位点为设计回转酶的变构抑制剂提供了潜力。由于变构位点不同于氟喹诺酮结合位点,因此变构抑制剂可以克服临床观察到的氟喹诺酮耐药性(gyrase点突变)。该项目旨在研究结核分枝杆菌(Mtb)中这一迄今尚未发现的变构位点,但与金黄色葡萄球菌(S. aureus gyrasse)序列相比,它具有较高的氨基酸保守性。利用计算技术和同源性建模建立Mtb变构位点的结构模型。利用计算药物化学设计有效的Mtb.3抑制剂。确定变构抑制剂的作用模式:它们是否与有缺口的或断裂的DNA复合物结合?2019年有140万人死于结核病,牛结核病是牛的一种主要传染病。多重耐药结核是指对几乎所有一线抗生素都具有耐药性的菌株。因此,需要对这种变构部位等可行的治疗靶点进行新的研究。这项工作利用了我们最近发现的具有抗结核分枝杆菌细胞活性的大肠杆菌回转酶变构抑制剂(MIC90 8 uM)。监督小组在研究细菌DNA旋切酶的小分子抑制方面有良好的记录。这些研究的所有方法都已确立。实验方法学生将学习计算药物化学(了解蛋白质结构,配体-蛋白质相互作用,计算机辅助药物设计)和合成化学。合成的分子将使用生物化学和晶体学相结合的方法进行表征,以确定它们的结核杆菌旋切酶抑制模式。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
其他文献
吉治仁志 他: "トランスジェニックマウスによるTIMP-1の線維化促進機序"最新医学. 55. 1781-1787 (2000)
Hitoshi Yoshiji 等:“转基因小鼠中 TIMP-1 的促纤维化机制”现代医学 55. 1781-1787 (2000)。
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
LiDAR Implementations for Autonomous Vehicle Applications
- DOI:
- 发表时间:
2021 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
吉治仁志 他: "イラスト医学&サイエンスシリーズ血管の分子医学"羊土社(渋谷正史編). 125 (2000)
Hitoshi Yoshiji 等人:“血管医学与科学系列分子医学图解”Yodosha(涉谷正志编辑)125(2000)。
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Effect of manidipine hydrochloride,a calcium antagonist,on isoproterenol-induced left ventricular hypertrophy: "Yoshiyama,M.,Takeuchi,K.,Kim,S.,Hanatani,A.,Omura,T.,Toda,I.,Akioka,K.,Teragaki,M.,Iwao,H.and Yoshikawa,J." Jpn Circ J. 62(1). 47-52 (1998)
钙拮抗剂盐酸马尼地平对异丙肾上腺素引起的左心室肥厚的影响:“Yoshiyama,M.,Takeuchi,K.,Kim,S.,Hanatani,A.,Omura,T.,Toda,I.,Akioka,
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('', 18)}}的其他基金
An implantable biosensor microsystem for real-time measurement of circulating biomarkers
用于实时测量循环生物标志物的植入式生物传感器微系统
- 批准号:
2901954 - 财政年份:2028
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Studentship
Exploiting the polysaccharide breakdown capacity of the human gut microbiome to develop environmentally sustainable dishwashing solutions
利用人类肠道微生物群的多糖分解能力来开发环境可持续的洗碗解决方案
- 批准号:
2896097 - 财政年份:2027
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Studentship
A Robot that Swims Through Granular Materials
可以在颗粒材料中游动的机器人
- 批准号:
2780268 - 财政年份:2027
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Studentship
Likelihood and impact of severe space weather events on the resilience of nuclear power and safeguards monitoring.
严重空间天气事件对核电和保障监督的恢复力的可能性和影响。
- 批准号:
2908918 - 财政年份:2027
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Studentship
Proton, alpha and gamma irradiation assisted stress corrosion cracking: understanding the fuel-stainless steel interface
质子、α 和 γ 辐照辅助应力腐蚀开裂:了解燃料-不锈钢界面
- 批准号:
2908693 - 财政年份:2027
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Studentship
Field Assisted Sintering of Nuclear Fuel Simulants
核燃料模拟物的现场辅助烧结
- 批准号:
2908917 - 财政年份:2027
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Studentship
Assessment of new fatigue capable titanium alloys for aerospace applications
评估用于航空航天应用的新型抗疲劳钛合金
- 批准号:
2879438 - 财政年份:2027
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Studentship
Developing a 3D printed skin model using a Dextran - Collagen hydrogel to analyse the cellular and epigenetic effects of interleukin-17 inhibitors in
使用右旋糖酐-胶原蛋白水凝胶开发 3D 打印皮肤模型,以分析白细胞介素 17 抑制剂的细胞和表观遗传效应
- 批准号:
2890513 - 财政年份:2027
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Studentship
Understanding the interplay between the gut microbiome, behavior and urbanisation in wild birds
了解野生鸟类肠道微生物组、行为和城市化之间的相互作用
- 批准号:
2876993 - 财政年份:2027
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Studentship
相似国自然基金
Novel-miR-1134调控LHCGR的表达介导拟
穴青蟹卵巢发育的机制研究
- 批准号:
- 批准年份:2025
- 资助金额:10.0 万元
- 项目类别:省市级项目
novel-miR75靶向OPR2,CA2和STK基因调控人参真菌胁迫响应的分子机制研究
- 批准号:82304677
- 批准年份:2023
- 资助金额:30.00 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
海南广藿香Novel17-GSO1响应p-HBA调控连作障碍的分子机制
- 批准号:82304658
- 批准年份:2023
- 资助金额:30 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
白术多糖通过novel-mir2双靶向TRADD/MLKL缓解免疫抑制雏鹅的胸腺程序性坏死
- 批准号:
- 批准年份:2021
- 资助金额:30 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
novel_circ_001042/miR-298-5p/Capn1轴调节线粒体能量代谢在先天性肛门直肠畸形发生中的作用机制研究
- 批准号:
- 批准年份:2021
- 资助金额:55 万元
- 项目类别:面上项目
novel-miR-59靶向HMGAs介导儿童早衰症细胞衰老的作用及机制研究
- 批准号:
- 批准年份:2021
- 资助金额:58 万元
- 项目类别:面上项目
novel_circ_008138/rno-miR-374-3p/SFRP4调控Wnt信号通路参与先天性肛门直肠畸形发生的分子机制研究
- 批准号:82070530
- 批准年份:2020
- 资助金额:55 万元
- 项目类别:面上项目
miRNA-novel-272通过靶向半乳糖凝集素3调控牙鲆肠道上皮细胞炎症反应的机制研究
- 批准号:32002421
- 批准年份:2020
- 资助金额:24.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
m6A修饰介导的lncRNA WEE2-AS1转录后novel-pri-miRNA剪切机制在胶质瘤恶性进展中的作用研究
- 批准号:
- 批准年份:2020
- 资助金额:55 万元
- 项目类别:面上项目
miRNA/novel_167靶向抑制Dmrt1的表达在红鳍东方鲀性别分化过程中的功能研究
- 批准号:31902347
- 批准年份:2019
- 资助金额:25.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
Regulation of erythroid iron metabolism by the CLPX unfoldase
CLPX 解折叠酶对红细胞铁代谢的调节
- 批准号:
10716494 - 财政年份:2023
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Identification of allosteric molecules for DOR-KOR heteromer-mediated peripheral analgesia
DOR-KOR 异聚体介导的外周镇痛变构分子的鉴定
- 批准号:
10608439 - 财政年份:2023
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Allosteric regulation of lysine degradation as a novel pathophysiological mechanism in glutaric aciduria type 1
赖氨酸降解的变构调节作为 1 型戊二酸尿症的一种新的病理生理机制
- 批准号:
10720740 - 财政年份:2023
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Mechanistic dissection of allosteric modulation and nonproteolytic chaperone activity of human insulin-degrading enzyme
人胰岛素降解酶变构调节和非蛋白水解伴侣活性的机制剖析
- 批准号:
10667987 - 财政年份:2023
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Impact of metabotropic glutamate receptor heteromerization on signaling and pharmacology
代谢型谷氨酸受体异聚化对信号传导和药理学的影响
- 批准号:
10637938 - 财政年份:2023
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Discovery of allosteric activators of phospholipase C-gamma2 to treat Alzheimer's disease
发现用于治疗阿尔茨海默病的磷脂酶 C-gamma2 变构激活剂
- 批准号:
10901007 - 财政年份:2023
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Dissecting the molecular mechanisms of PRC2 dysregulation in cancer
剖析癌症中 PRC2 失调的分子机制
- 批准号:
10805548 - 财政年份:2023
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Structural and Allosteric Mechanisms of mGluR Activation
mGluR 激活的结构和变构机制
- 批准号:
10679316 - 财政年份:2023
- 资助金额:
-- - 项目类别:
Targeting the allosteric sodium site with novel probes for delta opioid receptor
用新型 δ 阿片受体探针靶向变构钠位点
- 批准号:
10892532 - 财政年份:2023
- 资助金额:
-- - 项目类别: