Vasopeptidases and Beta Amyloid Accumulation

血管肽酶和β淀粉样蛋白积累

基本信息

  • 批准号:
    7209058
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 27.01万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2004-04-01 至 2009-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Vasopeptidases are enzymes responsible for the generation or inactivation of vasoactive peptides. As such, vasopeptidase inhibition represents a significant approach for the treatment of cardiovascular disease. For example, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors are FDA approved and widely used to treat hypertension and heart failure. In addition, inhibitors of two other vasopeptidases, neprilysin (NEP) and endothelin-converting enzyme (ECE), are currently in preclinical and clinical development as are combined inhibitors of these enzymes. Recently, considerable data has emerged indicating a role for the vasopeptidases ECE and NEP, and perhaps also ACE, in the degradation of the Alzheimer's amyloid beta-peptide (ABeta). As the abnormal accumulation of ABeta plays a pivotal role in AD pathogenesis, pharmacological inhibition of these vasopeptidases is of considerable concern as they may increase ABeta levels in a manner that increases risk of developing Alzheimer's disease. In this application we propose to directly evaluate the hypothesis that chronic reductions in ECE, NEP, and ACE will result in enhanced ABeta accumulation and AD-like pathology by examining the effects of mice genetically deficient in these enzymes and mice treated with clinically relevant vasopeptidase inhibitors. The results of these studies will further our understanding of the role of NEP, ECE, and ACE in determining ABeta concentration in the brain, while helping to assess the potential risk of the clinical use of vasopeptidase inhibitors.
描述(由申请人提供):血管肽酶是负责血管活性肽的产生或失活的酶。因此,血管肽酶抑制代表了治疗心血管疾病的重要方法。例如,血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂已获得 FDA 批准并广泛用于治疗高血压和心力衰竭。此外,另外两种血管肽酶脑啡肽酶 (NEP) 和内皮素转化酶 (ECE) 的抑制剂以及这些酶的联合抑制剂目前正处于临床前和临床开发阶段。最近,大量数据表明血管肽酶 ECE 和 NEP,或许还有 ACE,在阿尔茨海默病淀粉样蛋白 β 肽 (ABeta) 的降解中发挥作用。由于 Aβ 的异常积累在 AD 发病机制中起着关键作用,因此对这些血管肽酶的药理抑制受到相当大的关注,因为它们可能会增加 Aβ 水平,从而增加患阿尔茨海默病的风险。在本申请中,我们建议通过检查遗传性缺乏这些酶的小鼠和接受临床相关血管肽酶抑制剂治疗的小鼠的影响,直接评估以下假设:ECE、NEP 和 ACE 的长期减少将导致 Aβ 积累增强和 AD 样病理学。这些研究的结果将进一步我们对NEP、ECE和ACE在确定大脑中ABeta浓度中的作用的理解,同时有助于评估临床使用血管肽酶抑制剂的潜在风险。

项目成果

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