Assessing the impact of ALS Mutations on mRNA Translation in hiPSC-derived Neurons and Neuromuscular Models

评估 ALS 突变对 hiPSC 衍生神经元和神经肌肉模型中 mRNA 翻译的影响

基本信息

  • 批准号:
    2888991
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2023 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease which results in the gradual deterioration of upper and lower motor neurons (reviewed in Masrori and Van Damme, 2020). Molecularly, it is characterised partly by progressive RNA deregulation related to disrupted protein-RNA complexes that culminate in the formation of aggregates. Such deregulation can be initiated by mutations in several RNA-binding proteins (RBPs), such as TDP-43 (Chia et al., 2018; Taylor et al., 2016) and FUS (reviewed in Deng et al., 2014). Many of these RBPs form biomolecular condensates when bound to RNAs, which can selectively contribute to RNA regulation (Hallegger et al, 2021). Many ALS-causing mutations in RBPs have been shown to change their condensation propensity, which can increase the probability of transitioning into potentially toxic aggregated forms (reviewed in Cestra et al., 2017, Taylor et al., 2016; Wiedner and Giudice, 2021). Previous work done by the Ule lab has focused on the physiological roles of TDP-43 condensation, showing that it allows specific types of RNA binding, especially the capacity to assemble on long 3'UTR regions in a highly multivalent manner (Halleger et al., 2021). Formation of such "binding-region condensates" was shown to steer the capacity of TDP-43 to regulate 3' end mRNA polyadenylation. ALS-linked mutations subtly disrupt this condensation propensity and it was shown that this also subtly impacts 3'UTR processing, but the impact on mRNA translation has not been examined. Given the importance of 3'UTRs in mRNA translation, it will be crucial to understand how it is impacted by perturbed ribonucleoprotein (RNP) condensation, and how such direct RNA deregulation contributes to the early disease stages. Additionally, a recent analysis of ribosome profiling data from the Ule lab detected the usage of alternative open reading frames (ORFs) in ALS. Alternative ORFs can increase or decrease the synthesis of the canonical protein from a transcript, alter its length, or create a new protein altogether, serving therefore as an important yet often overlooked layer of translational regulation (reviewed in Orr et al., 2020). Understanding the impact of RBP dysfunction in ALS on translation on translation could enable the development of new therapeutic approaches to stop disease progression in its early stages.We will investigate how ALS-causing mutations in RBPs directly affect mRNA translation in a cellular model of the human neuromuscular system. The first aim of the project will be to contribute to the phenotypic characterisation of human iPSC-derived neuron models with mutations in TDP-43 and Matr3 established by the Lieberam and Ule labs and to assess their transcriptome wide translational status with Ribo-seq. We will then use individual-nucleotide resolution UV crosslinking and immunoprecipitation (iCLIP) on the same models and run bioinformatic analyses to identify mechanisms of translational deregulation, specifically to understand how mutant TDP-43 and Matr3 change their interactions with translationally deregulated RNAs. We will use the regulatory elements from representative RNAs to develop new bichromatic fluorescent reporters to follow translational deregulation with live imaging. These will allow us to investigate translational deregulation in a co-culture model for neuromuscular circuits.
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种神经退行性疾病,可导致上下运动神经元逐渐退化(综述见Masrori和货车达姆,2020)。在分子上,其特征部分在于与破坏的蛋白质-RNA复合物相关的渐进性RNA失调,最终形成聚集体。这种失调可以由几种RNA结合蛋白(RBP)如TDP-43中的突变引发(Chia et al. 2018; Taylor等人,2016)和FUS(在Deng等人,2014年)。这些RBP中的许多在与RNA结合时形成生物分子缩合物,这可以选择性地促进RNA调节(Hallegger et al,2021)。RBP中许多引起ALS的突变已显示出改变其缩合倾向,这可增加转变成潜在毒性聚集形式的可能性(综述于Cestra等人,2017年,Taylor等人,2016; Wiedner和Giudice,2021)。Ule实验室先前的工作集中在TDP-43缩合的生理作用上,表明它允许特定类型的RNA结合,特别是以高度多价的方式在长3 'UTR区域上组装的能力(Haleger et al.,2021年)。这种“结合区缩合物”的形成显示出引导TDP-43调节3'端mRNA多腺苷酸化的能力。ALS连锁突变微妙地破坏了这种缩合倾向,并且显示这也微妙地影响3 'UTR加工,但对mRNA翻译的影响尚未被检查。鉴于3 'UTR在mRNA翻译中的重要性,了解它如何受到扰动核糖核蛋白(RNP)缩合的影响以及这种直接RNA失调如何有助于早期疾病阶段将是至关重要的。此外,最近对Ule实验室的核糖体分析数据的分析发现了ALS中替代开放阅读框架(ORF)的使用。替代ORF可以增加或减少来自转录物的典型蛋白质的合成,改变其长度,或完全产生新蛋白质,因此作为重要但经常被忽视的翻译调控层(综述于Orr et al.,2020年)。了解ALS中RBP功能障碍对翻译的影响,可以开发新的治疗方法,以阻止疾病进展的早期阶段。我们将研究ALS引起的RBP突变如何直接影响人类神经肌肉系统细胞模型中的mRNA翻译。该项目的第一个目标是为Lieberam和Ule实验室建立的TDP-43和Matr 3突变的人类iPSC衍生神经元模型的表型表征做出贡献,并使用Ribo-seq评估其转录组范围的翻译状态。然后,我们将在相同的模型上使用单个核苷酸分辨率UV交联和免疫沉淀(iCLIP),并进行生物信息学分析,以确定翻译失调的机制,特别是了解突变体TDP-43和Matr 3如何改变它们与转录失调RNA的相互作用。我们将使用来自代表性RNA的调节元件来开发新的双色荧光报告基因,以通过实时成像来跟踪翻译失调。这将使我们能够在神经肌肉回路的共培养模型中研究翻译失调。

项目成果

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