Mechanistic studies on Listeria infection and inhibition of allograft tolerance

李斯特菌感染及抑制同种异体移植耐受的机制研究

基本信息

  • 批准号:
    7191911
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.38万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-08-15 至 2012-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Transplanted organs such as the skin, lung and small bowel are more immunogenic and more resistant to tolerance induction than the heart and kidney. We reasoned that transplantation of the former organs would more likely result in the concurrent exposure of the immune system to bacteria and alloantigens than would transplantation of the latter. Based on that, we hypothesized that the concomitant exposure to bacteria enhances the immune response to the allograft and prevents allograft tolerance. As a proof of principle, we tested the effect of a model bacterial infection on the development and maintenance of allograft tolerance. Our preliminary observations indicate that Listeria monocytogenes (LM) infection at the time of heart transplantation prevented the development of tolerance in mice receiving anti-CD154 monoclonal antibodies (anti-CD154) ¿ donor-specific transfusion (DST). The rejection in LM-infected and anti-CD154 ¿ DST- treated recipients was associated with the production of allo-IgG and primed, alloreactive IFN?-producing cells in the spleen. The effect of LM was observed in either CD4- or CD8-deficient mice, suggesting that LM infection independently facilitated the priming of alloreactive CD4+ and CD8+ cells. We also observed that LM infection on days 60-90 post-transplantation reversed allograft tolerance induced by anti-CD154 ¿ DST. However, the rejection of long-term surviving allografts was not associated with the production of allo-IgG or the presence of primed, alloreactive IFN?-producing cells in the spleen. These observations led us to hypothesize that the mechanisms by which LM infection reverses established tolerance differ from the mechanisms by which LM prevents the induction of tolerance. This proposal aims at further defining the mechanisms by which LM infection antagonizes the development and maintenance of allograft tolerance. We have proposed two aims: 1: Delineate the mechanisms by which LM infection prevents anti-CD154-mediated induction of tolerance. 2: Delineate the mechanisms by which LM infection precipitates the rejection of tolerant allografts. While these investigations use LM as a model bacterial pathogen and anti-CD154 as the model agent for inducing tolerance, we believe that the insights gained from these studies will likely be applicable to other pathogens and models of allograft tolerance. The long-term goal of these investigations is to use the information gained from these studies to develop new approaches for reducing the immunogenicity of transplanted organs, and for facilitating the induction and maintenance of allograft tolerance.
描述(由申请人提供):皮肤、肺和小肠等移植器官比心脏和肾脏更具免疫原性,并且更能抵抗耐受诱导。我们推断,与后者移植相比,前者器官移植更有可能导致免疫系统同时暴露于细菌和同种异体抗原。基于此,我们假设同时接触细菌会增强对同种异体移植物的免疫反应并防止同种异体移植物耐受。作为原理证明,我们测试了模型细菌感染对同种异体移植耐受的发展和维持的影响。我们的初步观察表明,心脏移植时单核细胞增多性李斯特菌 (LM) 感染阻止了接受抗 CD154 单克隆抗体 (抗 CD154) ¿ 供体特异性输血 (DST) 的小鼠产生耐受性。 LM感染和抗CD154-DST治疗的受者的排斥反应与脾脏中同种异体IgG和引发的同种异体反应性IFNα产生细胞的产生有关。在 CD4 或 CD8 缺陷小鼠中观察到 LM 的作用,表明 LM 感染独立促进同种异体反应性 CD4+ 和 CD8+ 细胞的启动。我们还观察到,移植后 60-90 天的 LM 感染逆转了抗 CD154 ¿ DST 诱导的同种异体移植耐受。然而,长期存活的同种异体移植物的排斥与同种异体IgG的产生或脾脏中引发的同种异体反应性IFNα产生细胞的存在无关。这些观察结果使我们推测,LM 感染逆转已建立的耐受性的机制与 LM 阻止耐受性诱导的机制不同。该提案旨在进一步明确LM感染拮抗同种异体移植耐受的发展和维持的机制。我们提出了两个目标: 1:描述 LM 感染阻止抗 CD154 介导的耐受诱导的机制。图 2:描述 LM 感染促进耐受同种异体移植物排斥的机制。虽然这些研究使用 LM 作为模型细菌病原体和抗 CD154 作为诱导耐受的模型药物,但我们相信从这些研究中获得的见解可能适用于其他病原体和同种异体移植物耐受模型。这些研究的长期目标是利用从这些研究中获得的信息来开发新方法来降低移植器官的免疫原性,并促进同种异体移植物耐受的诱导和维持。

项目成果

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