COBRE: USC: REGULATION OF COX-2 IN INTESTINAL NEOPLASIA

COBRE:USC:COX-2 在肠肿瘤中的调节

基本信息

项目摘要

This subproject is one of many research subprojects utilizing the resources provided by a Center grant funded by NIH/NCRR. The subproject and investigator (PI) may have received primary funding from another NIH source, and thus could be represented in other CRISP entries. The institution listed is for the Center, which is not necessarily the institution for the investigator. Overexpression of the prostaglandin synthase COX-2 plays a critical role in colorectal cancer and associated inflammatory diseases. A central point of COX-2 gene regulation occurs at the post-transcriptional level through AU-rich mRNA elements (AREs). The ARE is common feature among cancer-associated genes and targets them for rapid mRNA decay through interaction with RNA-binding proteins. We have identified that the mRNA stability factor HuR to be aberrantly overexpressed in tumors and promotes loss of post-transcriptional regulation through mRNA stabilization. We hypothesize that overexpression of HuR promotes intestinal epithelial cell tumorigenesis through stabilization of COX-2 and angiogenic factor mRNAs. Normally expressed at low levels and located in the nucleus, HuR cytoplasmic overexpression was observed in human tissues obtained from ulcerative colitis, colon adenomas, adenocarcinomas, and metastases. Overexpression of the HuR target gene COX-2 colocalized with elevated HuR expression. To determine the functional significance of HuR overexpression in vivo, a HuR-transgenic mouse (HuR-Tg) was created to overexpress HuR in GI epithelium. HuR-Tg mice display normal growth and breeding characteristics without any morphological changes in the GI tract of the HuR-Tg mice, however elevated endogenous COX-2 and VEGF mRNA were observed in the GI tract. The impact of HuR overexpression on tumorigenesis was examined through breeding with the APCMin/+ mouse. HuR-Tg/APCMin/+lines display approximately 2-fold increased tumor burden in both the colon and small intestine compared to APCMin/+control. These findings indicate HuR promotes tumorigenesis downstream of a tumor-initiating event and identify this mRNA stability factor as a new molecular target for controlling pathogenic gene expression.
该子项目是利用NIH/NCRR资助的中心赠款提供的资源的许多研究子项目之一。子项目和研究者(PI)可能从另一个NIH来源获得主要资金,因此可以在其他CRISP条目中表示。所列机构为中心,不一定是研究者所在机构。前列腺素合酶考克斯-2的过表达在结直肠癌和相关炎性疾病中起关键作用。考克斯-2基因调控的中心点通过富含AU的mRNA元件(战神)发生在转录后水平。ARE是癌症相关基因的共同特征,并通过与RNA结合蛋白的相互作用靶向它们进行快速mRNA衰减。我们已经确定mRNA稳定因子HuR在肿瘤中异常过表达,并通过mRNA稳定促进转录后调控的丧失。我们推测HuR的过度表达通过稳定考克斯-2和血管生成因子mRNA促进肠上皮细胞肿瘤的发生。 HuR通常以低水平表达并位于细胞核中,在从溃疡性结肠炎、结肠腺瘤、腺癌和转移瘤获得的人组织中观察到HuR细胞质过表达。HuR靶基因考克斯-2的过表达与HuR表达升高共定位。为了确定体内HuR过表达的功能意义,建立了HuR转基因小鼠(HuR-Tg)以在GI上皮中过表达HuR。HuR-Tg小鼠显示正常的生长和繁殖特征,HuR-Tg小鼠的胃肠道中没有任何形态学变化,但是在胃肠道中观察到内源性考克斯-2和VEGF mRNA升高。HuR过表达对肿瘤发生的影响通过与APCMin/+小鼠交配来检查。与APCMin/+对照相比,HuR-Tg/APCMin/+系在结肠和小肠中均显示约2倍的肿瘤负荷增加。这些发现表明HuR促进肿瘤起始事件下游的肿瘤发生,并将这种mRNA稳定因子确定为控制致病基因表达的新分子靶点。

项目成果

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