The TRPML1 Role in Lysosomes

TRPML1 在溶酶体中的作用

基本信息

  • 批准号:
    7651968
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 24.93万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-09-30 至 2011-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project summary. Mucolipidosis type IV (MLIV) is a lysosomal storage disorder caused by mutations in the gene coding for a lysosomal ion channel Mucolipin 1 (TRPML1). MLIV causes severe developmental delays, psychomotor retardation, cognitive disabilities, corneal cloudiness and degeneration of the retina. At the cellular level, accumulation of phospholipids and gangliosides is detected, and virtually all patients’ cells contain enfolded membranous structures of unknown origin. Since TRPML1 localizes in lysosomes and its downregulation causes severe lysosomal storage phenotype, TRPML1 was suggested to regulate lysosomal function. At present, there is no complete model that explains TRPML1 function in the lysosomes. TRPML1 was suggested to directly regulate intracellular membrane traffic by modulating fusion and/or fission of the organelles within the lower portions of the endocytic pathway. An alternative model suggests that TRPML1 affects lysosomal hydrolysis by regulating lysosomal acidification. The present project aims to directly answer the two main question in MLIV pathogenesis: whether TRPML1 directly regulates membrane traffic in the endocytic pathway and which aspect of TRPML1 permeability makes it indispensable for the proper function of the endocytic pathway. This will be accomplished by a combination of molecular, biochemical and physiological techniques. Specifically, an siRNA driven TRPML1 downregulation system will be used to establish the direct and immediate effects of TRPML1 downregulation on membrane traffic and lysosomal lipid hydrolysis. A structure function analysis of ion permeation through TRPML1 and its close relative TRPML3 will be performed to identify the structural determinants of the unique aspects of TRPML1 ion permeation. The ion permeation through TRPML1 will be specifically modulated in order to establish the aspects of TRPML1 permeability that make TRPML1 indispensable for the proper function of the endocytic pathway. The experiments planned in this proposal will establish the direction for the search for MLIV treatments, identify the new roles for intracellular ion channels in regulation of membrane traffic, lysosomal metabolism and organellar ion homeostasis and provide novel structural information regarding the basic mechanisms of ion channel permeation, rectification and block.
项目摘要。 粘脂沉积症IV型(MLIV)是一种由基因突变引起的溶酶体贮积症, 编码溶酶体离子通道Mucolipin 1(TRPML 1)。MLIV导致严重的发育不良 延迟,精神发育迟滞,认知障碍,角膜混浊和变性, 视网膜在细胞水平,检测到磷脂和神经节苷脂的积累, 事实上,所有患者的细胞都含有来源不明的包裹膜结构。以来 TRPML1定位于溶酶体,其下调导致严重的溶酶体储存 表型,TRPML1被认为是调节溶酶体功能。目前没有 解释TRPML1在溶酶体中功能的完整模型。TRPML1被建议用于 通过调节细胞膜的融合和/或分裂来直接调节细胞内膜运输。 内吞途径下部的细胞器。另一种模型表明, TRPML1通过调节溶酶体酸化作用影响溶酶体水解。本 该项目旨在直接回答MLIV发病机制中的两个主要问题:TRPML1 直接调节内吞途径中的膜运输,TRPML1的哪个方面 渗透性使得它对于内吞途径的正常功能是不可缺少的。这将 通过分子、生物化学和生理学技术的组合来实现。 具体地,siRNA驱动的TRPML1下调系统将用于建立 TRPML1下调对膜运输和溶酶体的直接和即时影响 脂质水解TRPML1离子渗透的结构函数分析及其封闭 将进行相对TRPML3,以确定独特方面的结构决定因素 TRPML1离子渗透。通过TRPML1的离子渗透将被特定地调节 为了建立TRPML1渗透性的方面,使TRPML1对于 内吞途径的正常功能。本提案中计划的实验将 确立MLIV治疗的研究方向,确定细胞内 离子通道在膜运输、溶酶体代谢和细胞器离子调节中的作用 稳态和提供新的结构信息的基本机制,离子 通道渗透、整流和阻断。

项目成果

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