THE ROLE OF NITRIC OXIDE SIGNALING IN MYOFIBROBLAST FUNCTION

一氧化氮信号传导在肌成纤维细胞功能中的作用

基本信息

  • 批准号:
    8360104
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-05-01 至 2012-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This subproject is one of many research subprojects utilizing the resources provided by a Center grant funded by NIH/NCRR. Primary support for the subproject and the subproject's principal investigator may have been provided by other sources, including other NIH sources. The Total Cost listed for the subproject likely represents the estimated amount of Center infrastructure utilized by the subproject, not direct funding provided by the NCRR grant to the subproject or subproject staff. Myofibroblasts are necessary cells for tissue remodeling and repair. The fact that, under certain circumstances, myofibroblasts persist and continue to secrete extracellular matrix has implicated them in interstitial fibrosis of the lung. Several studies suggest that nitric oxide (NO)-mediated signals may be important in regulating myofibroblast phenotypes. Inhibition of NO production leads to increased accumulation of myofibroblasts; NO reduces myofibroblast accumulation and collagen deposition; and transforming growth factor ¿ (TGF¿), a known activator of myofibroblast differentiation, blocks myofibroblast apoptosis. In vivo, endothelial NOS (eNOS) knockout mice experience prolonged pulmonary fibrosis in response to the profibrotic agent bleomycin, suggesting that eNOS operates in regulating myofibroblast proliferation and/or apoptosis. The fact that the eNOS gene promoter can be induced by the mechanical force of laminar flow in epithelial cells, and the observation that other genes, ¿ smooth muscle actin (ASMA) in particular, are mechanotranscriptionally regulated in myofibroblasts, suggests a potential mechanism for regulating the expression of eNOS and thus apoptosis, in myofibroblasts. Therefore, we hypothesize that contraction of myofibroblasts mediates their apoptosis via eNOS signaling. In our current proposal, we are investigating three specific aims to extend our knowledge of the role of mechanical stress and NO in regulating myofibroblasts. One, we are evaluating the role of mechanical stress on pulmonary myofibroblast eNOS expression; two, we are determining the role of NO on pulmonary myofibroblast apoptosis; and three, we are assessing the deletion of sarcomeric myosin on bleomycin induced pulmonary fibrosis in vivo.
这个子项目是许多利用资源的研究子项目之一 由NIH/NCRR资助的中心拨款提供。子项目的主要支持 而子项目的主要调查员可能是由其他来源提供的, 包括其它NIH来源。 列出的子项目总成本可能 代表子项目使用的中心基础设施的估计数量, 而不是由NCRR赠款提供给子项目或子项目工作人员的直接资金。 肌成纤维细胞是组织重建和修复所必需的细胞。事实上,在某些情况下,肌成纤维细胞持续存在并继续分泌细胞外基质,这使它们与肺间质纤维化有关。一些研究表明,一氧化氮(NO)介导的信号可能是重要的,在调节肌成纤维细胞表型。NO产生的抑制导致肌成纤维细胞积累增加; NO减少肌成纤维细胞积累和胶原沉积;转化生长因子(TGF),一种已知的肌成纤维细胞分化激活剂,阻断肌成纤维细胞凋亡。在体内,内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因敲除小鼠经历长期的肺纤维化的促纤维化剂博莱霉素的反应,表明eNOS在调节肌成纤维细胞增殖和/或凋亡。eNOS基因启动子可以被上皮细胞中层流的机械力诱导的事实,以及观察到其他基因,特别是平滑肌肌动蛋白(ASMA),在肌成纤维细胞中受到机械转录调节,表明了在肌成纤维细胞中调节eNOS表达并因此凋亡的潜在机制。因此,我们推测肌成纤维细胞的收缩通过eNOS信号介导其凋亡。在我们目前的建议中,我们正在研究三个具体的目标,以扩大我们对机械应力和NO在调节肌成纤维细胞中的作用的认识。第一,我们正在评估机械应力对肺肌成纤维细胞eNOS表达的作用;第二,我们正在确定NO对肺肌成纤维细胞凋亡的作用;第三,我们正在评估肌节肌球蛋白的缺失对博来霉素诱导的肺纤维化的影响。

项目成果

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