Identification of the anti-neoplastic target of bioactive FTY720 analogs

生物活性 FTY720 类似物抗肿瘤靶点的鉴定

基本信息

  • 批准号:
    8568587
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.45万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-08-01 至 2015-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): SUMMARY FTY720 is FDA-approved oral treatment for multiple sclerosis (MS). At the dose used to treat MS, FTY720's effects on sphingosine-1-phosphate receptors result in the sequestration of lymphocytes in secondary lymphoid organs. At much higher doses, many groups have demonstrated that FTY720 is a selective and effective anti-neoplastic agent that works against a wide variety of tumor types. In mouse cancer models at 5-10 mg/kg, FTY720 inhibits the growth of both primary tumors and metastases while exhibiting minimal toxicity. Despite this striking success in animal models, FTY720 cannot be tested in human cancer patients because it triggers profound bradycardia by activating S1P receptors 1 and 3 before the anti-neoplastic dose is reached. However, we have recently demonstrated that the anti-neoplastic effect of FTY720 occurs through an S1P receptor-independent mechanism that includes nutrient transporter down-regulation. While FTY720 analogs that fail to activate S1P receptors have promising anti-neoplastic activity and therapeutic potential, the molecular target of FTY720 in cancer models remains unknown. In this proposal, we will use a chemical biology approach to identify the target of FTY720 and its anti-neoplastic analogs in cancer cells. This project has two Specific Aims: 1) Generate photo-affinity labeling probes from FTY720 analogs that are active in intact cells, and 2) Isolate proteins that specifically interact with the probes using a series of negative controls to identify non-specific binding partners. These probes will include a diazirine to allow UV-crosslinking to the target and an alkyne to covalently couple a biotin to the probe-target complex via "click" chemistry. Determining the molecular target for FTY720 and its analogs in cancer models is a critical step in the development of this novel approach to cancer therapy because it will allow us to: 1) define the molecular characteristics of tumors that will be susceptible to this therapeutic approach so that drugs can be tested in the correct patient populations, 2) uncover potential mechanisms of resistance to these drugs, 3) anticipate potential toxicities, 4) make predictions about drug combinations that are likely to be synergistic, and 5) test our model for how these compounds selectively kill cancer cells using standard molecular and biochemical techniques.
FTY720是fda批准的多发性硬化症(MS)口服治疗药物。在用于治疗MS的剂量下,FTY720对鞘氨醇-1-磷酸受体的作用导致次级淋巴器官中淋巴细胞的隔离。在更高的剂量下,许多研究小组已经证明FTY720是一种选择性和有效的抗肿瘤药物,可以对抗多种肿瘤类型。在小鼠肿瘤模型中,5-10 mg/kg的FTY720抑制原发肿瘤和转移瘤的生长,同时表现出最小的毒性。尽管在动物模型中取得了惊人的成功,但FTY720不能在人类癌症患者中进行测试,因为它在达到抗肿瘤剂量之前通过激活S1P受体1和3触发深度心动过缓。然而,我们最近证明FTY720的抗肿瘤作用是通过一种不依赖于S1P受体的机制发生的,其中包括营养转运蛋白的下调。虽然不能激活S1P受体的FTY720类似物具有良好的抗肿瘤活性和治疗潜力,但FTY720在癌症模型中的分子靶点尚不清楚。在这个提议中,我们将使用化学生物学方法来鉴定FTY720的靶点及其在癌细胞中的抗肿瘤类似物。该项目有两个特定目标:1)从FTY720类似物中生成在完整细胞中具有活性的光亲和标记探针;2)使用一系列阴性对照来分离与探针特异性相互作用的蛋白质,以识别非特异性结合伙伴。这些探针将包括一个允许紫外线交联到目标的重氮嘧啶和一个通过“点击”化学将生物素共价偶联到探针-目标复合物的炔。在癌症模型中确定FTY720及其类似物的分子靶点是开发这种新型癌症治疗方法的关键一步,因为它将使我们能够:1)确定易受这种治疗方法影响的肿瘤的分子特征,以便在正确的患者群体中测试药物;2)揭示对这些药物的潜在耐药性机制;3)预测潜在的毒性;4)预测可能具有协同作用的药物组合;5)使用标准分子和生化技术测试我们的模型,以了解这些化合物如何选择性地杀死癌细胞。

项目成果

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