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Modification of Alpha-Crystallin Chaperone Function

α-晶状体蛋白伴侣功能的修饰

基本信息

批准号：
8374126
负责人：
Edathara C Abraham
金额：
$ 33.06万
依托单位：
UNIV OF ARKANSAS FOR MED SCIS
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
1996
资助国家：
美国
起止时间：
1996-06-01 至 2015-05-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Summary of the Project Pediatric cataract is the most common form of childhood blindness and is both clinically and genetically heterogeneous. Autosomal dominant and recessive forms of cataract have been reported to be caused by mutations in nearly 22 different genes so far. More than half of the muitants occur in crystallins, in ¿A- and ¿B-crystallins mostly. This proposal is aimed to investigate the possibility that mutations in ¿A- and ¿B-crystallins cause cataract by introducing significant conformational changes which will initiate a cascade of events leading to dysfunctional molecular chaperones lacking the ability to interact with native ¿A- and ¿B-crystallins and the various protein substrates. For this study, we have selected 8 mutants of ¿A-crystallin and 4 mutants of ¿B-crystallin, all known to be responsible for congenital cataracts. We will study 1) the structural, functional and hydrodynamic properties of these mutants in the homooligomeric and heterooligomeric forms (Aims 1 & 2), 2) the interaction of the mutants with ¿A-wt and ¿B-wt by using FRET in an in vitro system (Aim 3), and 3) study the expression of the mutants and their interaction with ¿A-wt and ¿B-wt using FRET and asses the presence of protein aggregates, while each mutant is expressed alone or co-expressed with ¿A-wt or ¿B-wt in mammalian cells. These studies are expected to show the underlying mechanism by which various mutants cause cataract in the affected individuals.

项目概要儿童白内障是儿童失明的最常见形式，基因上的异质性常染色体显性和隐性形式的白内障有据报道，到目前为止，有近22种不同基因的突变引起的。超过半数突变发生在晶体蛋白中，主要发生在<$A和<$B晶体蛋白中。这项建议目的是调查A-和B-晶体蛋白突变导致通过引入显著的构象变化引发级联反应而导致白内障导致分子伴侣功能失调的事件，与天然的<$A-和<$B-晶体蛋白和各种蛋白质底物。在这项研究中，我们我已经选择了8个突变体的<$A-晶体蛋白和4个突变体的<$B-晶体蛋白，所有已知的是导致先天性白内障我们将研究1）结构，功能和这些突变体在同源寡聚体和异源寡聚体中的流体动力学性质形式（目的1和2），2）突变体与<$A-wt和<$B-wt的相互作用，在体外系统中的FRET（目的3），和3）研究突变体的表达和它们的使用FRET与<$A-wt和<$B-wt相互作用，并评估蛋白质的存在聚集体，而每个突变体单独表达或与<$A-wt或<$B-wt共表达，哺乳动物细胞这些研究有望通过以下方式揭示潜在机制：各种突变体会导致受影响个体的白内障。