Role of the transcriptional intermediary factor TIF1g in vertebrate hematopoiesis

转录中间因子TIF1g在脊椎动物造血中的作用

基本信息

  • 批准号:
    8531914
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 24.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-08-16 至 2015-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Candidate Summary My career goal is to direct an independent research group studying the nature and function of chromatin factors that control hematopoietic cell fate. My research background in epigenetic gene regulation plus my developing expertise in zebrafish genetics and hematopoiesis provide me with the knowledge to perform the proposed research. The training program in the hematology/oncology division at Children's Hospital and Harvard Medical School provides an outstanding environment for the completion of training during the mentored phase. This will greatly facilitate my smooth transition to independence. Research Description Hematopoiesis is controlled by complicated genetic programs involving tissue-specific transcription factors and chromatin remodeling factors. Understanding the regulatory mechanism of hematopoiesis provides significant insight into the pathophysiology of human blood malignancies such as leukemia. The transcription intermediary factor TIF1¿ is a critical factor for hematopoiesis yet the mechanism is not well understood. Through a large-scale genetic suppressor screen using the zebrafish TIF1¿ mutant, I identified two suppressor mutants that can bypass the requirement of TIF1¿ and restore blood in TIF1¿-deficient animals. Initial characterizations of these mutants suggest a fundamental role of TIF1¿ in regulating transcriptional elongation and chromatin remodeling during hematopoiesis. The research described in this proposal is designed to elucidate the mechanism by which TIF1¿ regulates these processes. Aim1 will use chromatin immunoprecipitation (ChIP) analyses to thoroughly examine the distribution of RNA polymerase II and associated histone markers on blood genes in TIF1¿-deficient cells. Aim2 will use the available conditional knockout mice to investigate the function of TIF1¿ and its suppressors in mammalian hematopoiesis. Aim3 will focus on the in-depth characterization of the interaction between TIF1¿ and the cohesin chromatin remodeling complex using genetic and biochemical approaches. Completion of these aims will reveal the interplay among transcription factors, elongation factors and chromatin remodelers during hematopoiesis. Given the involvement of transcriptional elongation and chromatin modification in a variety of human disorders, these studies will advance our understanding of their roles in the pathogenesis and progression of these maladies and may also identify candidate genes or pathways that can be used for developing novel targeted treatment strategies.
候选人摘要 我的职业目标是领导一个独立的研究小组,研究自然和 染色质因子在控制造血细胞命运中的作用。我的研究背景是 表观遗传基因调控加上我在斑马鱼遗传学和 造血学为我提供了进行拟议研究的知识。这个 儿童医院和哈佛大学血液科/肿瘤科的培训计划 医学院为完成培训提供了良好的环境 指导阶段。这将极大地促进我向独立的平稳过渡。 研究说明 造血是由复杂的遗传程序控制的,涉及组织特异性 转录因子和染色质重塑因子。了解监管机构 造血机制为人类的病理生理学提供了重要的见解 血液恶性肿瘤,如白血病。转录中介因子TIF1?是一种关键的 对造血因子的作用机制尚不清楚。通过大规模的 利用斑马鱼TIF1?突变体进行遗传抑制筛选,鉴定出两个抑制子 能够绕过TIF1的要求并恢复TIF1缺陷者的血液的突变体 动物。对这些突变体的初步研究表明,TIF1? 在造血过程中调节转录延长和染色质重塑。这个 本提案中描述的研究旨在阐明TIF1? 调节这些过程。AIM1将使用染色质免疫沉淀(CHIP)分析 彻底检查RNA聚合酶II和相关的组蛋白标志物在 TIF1缺失细胞中的血液基因。AIM2将使用可用的条件基因敲除小鼠来 探讨TIF1及其抑制因子在哺乳动物造血中的作用。Aim3将 关注TIF1?与粘附素相互作用的深入表征 用遗传和生化方法重建染色质复合体。完成 这些目标将揭示转录因子、延伸因子和 在造血过程中的染色质重构体。考虑到转录因子的参与 在各种人类疾病中的延长和染色质修饰,这些研究将 促进我们对它们在这些疾病的发病和发展中的作用的理解 疾病,也可能识别可用于发育的候选基因或途径 新的靶向治疗策略。

项目成果

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