Toxic Metal Complexation By de Novo Designed Peptides

从头设计的肽与有毒金属络合

基本信息

  • 批准号:
    8625864
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.35万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-06-09 至 2019-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Despite widespread detrimental human health effects due to heavy metal toxicity and neurodegenerative morbidity associated with dysfunctional metal homeostasis, a detailed molecular understanding of heavy metal protein interactions has yet to be attained. Fundamental chemical questions regarding toxic metal properties remain because these systems are often too complex, transient, or insoluble to be probed in a way that yields useful information. Our long-term goal is to resolve the processes by which toxic metals interact with proteins leading to morbidity or mortality. The overall objective of this application is to use an innovative approach, de novo protein design, to assess thermodynamics and kinetics for toxic metals binding to proteins and provide new spectroscopic correlations to enhance characterization of toxic metal-protein interactions significantly. Our central hypothesis is that our well-defined de novo designed metalloproteins (¿-helical 3-stranded coiled coils and 3-helix bundles) will provide detailed insight into toxic metal chemistry that can be applied to understand more complex systems. Our basic premise is that de novo protein design provides simple, highly-controllable scaffolds well-suited to extract fundamental information on toxic metal chemistry and yield key insight into molecular function by systematically examining different coordination sites in aqueous peptidic environments. The rationale of the proposed research is that it will provide new information on protein-toxic metal interactions that have eluded the scrutiny of other approaches. Guided by strong preliminary data, our hypothesis will be tested through three Specific Aims: 1) Prepare asymmetric metal binding sites in designed proteins; 2) Use designed proteins to develop spectroscopic characterization of metal-protein interactions; and 3) Use new protein designs to characterize toxic metal dynamics and thermodynamics in proteins. Aim 1 applies three approaches (Pb-assisted assembly, covalent linkage of peptides, and inherent asymmetry within an ¿-helical bundle) to obtaining asymmetric metal binding sites. This will allow study of heteroleptic toxic metal sites in Aims 2 and 3. Aim 2 further develops spectroscopic methods (113Cd NMR, 111mCd PAC, 207Pb NMR, 204mPb PAC) with our well-defined metal sites, then applies our correlations to confidently assign metal sites in more complex natural systems. Aim 3 characterizes toxic metal thermodynamics and kinetics by analyzing how Pb(II), As(III), and Cd(II) are inserted into our designed peptides and compares their binding constants with those for Fe(III), Cu(I/II), and Zn(II). Our research will provide vital structural characterization, binding constants, and kinetic studies while developing methods for probing protein-bound toxic metals. Our research is significant because clarification of thermodynamic and kinetic metal recognition processes will yield predictive power over how proteins are targeted and innovative because we are using a non-traditional approach, de novo protein design, to answer questions that cannot be fully addressed by direct studies on native biochemical systems or by synthesizing small molecule model complexes.
尽管由于重金属毒性和神经变性, 与金属稳态失调相关的发病率,对重金属的详细分子理解 蛋白质的相互作用还有待实现。关于有毒金属性质的基本化学问题 因为这些系统往往太复杂,瞬变或不溶性,无法以产生 有用的信息我们的长期目标是解决有毒金属与蛋白质相互作用的过程 导致发病或死亡。本申请的总体目标是使用一种创新的方法, novo蛋白质设计,以评估有毒金属与蛋白质结合的热力学和动力学,并提供 新的光谱相关性,以提高有毒金属蛋白质相互作用的表征显着。我们 中心假设是,我们定义明确的从头设计的金属蛋白(半螺旋3-链卷曲螺旋 和3-螺旋束)将提供详细的洞察有毒金属化学,可应用于了解 更复杂的系统。我们的基本前提是,从头蛋白质设计提供了简单,高度可控 支架非常适合提取有毒金属化学的基本信息, 通过系统地检查在水性肽环境中的不同配位位点来研究分子功能。 提出这项研究的理由是,它将提供蛋白质-有毒金属相互作用的新信息 其他方法都无法做到的。在强有力的初步数据的指导下,我们的假设将是 通过三个具体目标进行测试:1)在设计的蛋白质中制备不对称金属结合位点; 2)使用 设计蛋白质以开发金属-蛋白质相互作用的光谱表征;以及3)使用新的 蛋白质设计,以表征蛋白质中的有毒金属动力学和热力学。目标1适用于三个 方法(Pb辅助组装,肽的共价连接,和<$-螺旋内的固有不对称性) 束)以获得不对称金属结合位点。这将使研究杂配有毒金属网站, 目标2和3。目的2进一步发展了光谱方法(113 Cd NMR、111 mCd PAC、207 Pb NMR、204 mPb PAC)与我们定义良好的金属位点,然后应用我们的相关性, 复杂的自然系统。目标3通过分析有毒金属如何 将Pb(II)、As(III)和Cd(II)插入我们设计的肽中,并将它们的结合常数与 Fe(III)、Cu(I/II)和Zn(II)的那些。我们的研究将提供重要的结构特征, 常数和动力学研究,同时开发探测蛋白质结合的有毒金属的方法。我们的研究 是重要的,因为热力学和动力学金属识别过程的澄清将产生 对蛋白质如何靶向和创新的预测能力,因为我们正在使用一种非传统的 方法,从头蛋白质设计,以回答问题,不能完全解决的直接研究 天然生物化学系统或通过合成小分子模型复合物。

项目成果

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