Validation of a Negative Regulator as a Novel Therapy for Autoimmune Disease

负调节剂作为自身免疫性疾病新疗法的验证

基本信息

  • 批准号:
    8461514
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-05-01 至 2014-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The immune system depends upon an exquisite balance between positive and negative signals to maintain proper function. However, disruptions of this balance can lead to inappropriate responses: for example loss of negative regulation can result in autoimmunity. VISTA (V-region Immunoglobulin-containing Suppressor of T cell Activation), is a recently identified negative checkpoint regulator of immune function. Studies in multiple cancer models have shown that blockade of VISTA dependent signals leads to enhanced tumor immunity. Additionally, in a model of experimental allergic encephalomyelitis (EAE), blockade of VISTA resulted in early disease onset and enhanced severity. These findings suggest that VISTA expression is an important regulator of immunity and modulation of this pathway could lead to the development of novel therapeutics for the treatment of autoimmunity. With nearly 50 million people suffering from autoimmune diseases in the US alone, and with treatment costs projected to be over $100B/yr, development of safe, effective therapies is an utmost priority. VISTA has been validated as a negative regulator in the murine system. The goal of this proposal is to confirm that VISTA also functions as negative regulator of human immunity. Studies will determine VISTA expression on both lymphocyte and myeloid populations. Functional studies will determine the effects of VISTA dependent signals on T cell proliferation, effector function and differentiation. The studies also will evaluate whether VISTA may regulate the function of other immune cells providing valuable insights on where therapies modulating the VISTA pathway may have the greatest therapeutic potential. Insoluble forms of VISTA-Ig have been shown to inhibit T cell responses in vivo. These results demonstrate that engagement of the currently undefined receptor leads to modulation of immunity. We will develop multimeric soluble forms of VISTA-Ig as potential therapeutic agents. We will test them in vitro for the ability to modulate T cell responses. Agonists targeted to the VISTA pathway could be used to treat a variety of human autoimmune diseases, including systemic lupus erythematosus and multiple sclerosis. Because of the compelling unmet need, the documented activity of VISTA in EAE, and our experience in the development of drugs in MS, we chose MS as the first indication to develop. After meeting the success criteria for this Phase 1 STTR, the Phase 2 STTR program will develop the lead VISTA agonist as an immunosuppressive drug to treat relapsing/remitting MS.
描述(由申请人提供):免疫系统取决于正信号和负面信号之间的精致平衡以保持适当的功能。但是,这种平衡的破坏可能导致不适当的反应:例如,负调节的损失可能导致自身免疫性。 VISTA(T细胞激活的V-Region免疫球蛋白抑制剂)是最近鉴定出的免疫功能的负检查点调节剂。多种癌症模型的研究表明,抗vista依赖信号的阻断导致肿瘤免疫力增强。此外,在实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)的模型中,对Vista的阻滞导致早期疾病发作和严重程度增强。这些发现表明,远景表达是免疫力的重要调节剂,并且调节该途径可能会导致新的治疗自身免疫治疗的新型治疗剂。仅在美国,就有近5000万人患有自身免疫性疾病,并且预计治疗费用将超过$ 100B/年,因此开发安全,有效的疗法是最重要的。 Vista已被证实为鼠系统中的负调节器。该提案的目的是确认Vista也是人类免疫力的负调节剂。研究将确定淋巴细胞和髓样群体上的远景表达。功能研究将确定远景依赖信号对T细胞增殖,效应子功能和分化的影响。研究还将评估VISTA是否可以调节其他免疫细胞的功能,从而提供有关调节Vista途径的疗法的有价值见解可能具有最大治疗潜力的功能。 远景的不溶性形式已被证明可以抑制体内T细胞反应。这些结果表明,当前未定义的受体的参与会导致免疫的调节。我们将开发多种远处的远景,作为潜在的治疗剂。我们将在体外测试它们,以便调节T细胞反应的能力。 针对Vista途径的激动剂可用于治疗各种人类自身免疫性疾病,包括全身性红斑狼疮和多发性硬化症。由于令人信服的未满足需求,远景中有记录的活动以及我们在MS中的药物开发方面的经验,我们选择了MS作为第一个发展的迹象。 在满足该阶段1 STTR的成功标准之后,第2阶段的STTR计划将开发铅Vista激动剂作为一种免疫抑制药物来治疗复发/汇出MS。

项目成果

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