Mcl-1 drives resistance of luminal breast cancers to targeted therapies

Mcl-1 导致管腔乳腺癌对靶向治疗产生耐药性

基本信息

  • 批准号:
    8907328
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.01万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-09-01 至 2018-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Bcl-2 family proteins use complex intra-family interactions to regulate the intrinsic apoptotic pathway. In particular, anti-apoptotic Bcl-2 famil members (A1, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w and Mcl-1) inhibit apoptosis by sequestering pro-apoptotic Bcl-2 family members (Bak, Bax, Bid, Bim and Puma). Thus, the balance of pro- to anti-apoptotic Bcl-2 proteins regulates the cellular life-death switch. In cancers, sustained overexpression of anti-apoptotic Bcl-2 family members promotes tumor cell survival. Further, anti-apoptotic Bcl-2 proteins often drive resistance of cancers to chemotherapies and targeted therapies. BH3-mimetics, small molecules designed to sequester the activity of anti-apoptotic Bcl-2 family members, were designed to combat therapeutic resistance caused by anti-apoptotic Bcl-2 proteins. In breast cancers, BH3-mimetics increase treatment-induced tumor cell killing in some but not all tumors. The mechanisms underlying resistance to these BH3-mimetics remain unclear. Our preliminary data suggest that human-derived breast cancer cell lines with MCL1 amplification display limited sensitivity to ABT-263, a BH3-mimetic targeting Bcl-2, Bcl-xL and Bcl-w, and up regulate Mcl-1 protein expression upon treatment with ABT-263. Mcl-1 knock-down increased sensitivity of breast cancer cells to ABT-263, while ectopic Mcl-1 expression enhanced ABT-263 resistance. Given the clinical impact of the Bcl-2 family in breast and other cancers, it is critical to investigate further the role of Mcl-1 in ABT-263 resistance, which we wil study in Aim 1. We further propose to study how Mcl-1 affects response of breast cancers to estrogen deprivation. Approximately 65% of breast cancers are dependent upon estrogen receptor-a (ERa) signaling, and thus are treated with ERa-targeting agents. The impact of Mcl-1 remains under-studied in this context. Our preliminary data show that Mcl-1 levels increase upon long term estrogen deprivation (LTED), a model used to mimic the estrogen-depleted conditions caused by treatment with aromatase inhibitors. We designed to combat therapeutic resistance caused by anti-apoptotic Bcl-2 proteins in Aim 2. Together, these studies will determine if Mcl-1 inhibitors, including a novel Mcl-1- specific BH3-mimetic developed by our collaborator, could be exploited clinically to improve tumor cell killing and to increase patient survival.
 描述(由申请人提供):Bcl-2 家族蛋白利用复杂的家族内相互作用来调节内在的凋亡途径。特别是,抗凋亡 Bcl-2 家族成员(A1、Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w 和 Mcl-1)通过隔离促凋亡 Bcl-2 家族成员(Bak、Bax、Bid、Bim 和 Puma)来抑制细胞凋亡。因此,促凋亡与抗凋亡 Bcl-2 蛋白的平衡调节细胞的生死转换。在癌症中,抗凋亡 Bcl-2 家族成员的持续过度表达可促进肿瘤细胞存活。此外,抗凋亡 Bcl-2 蛋白通常会导致癌症对化疗和靶向治疗产生耐药性。 BH3 模拟物是一种小分子,旨在隔离抗凋亡 Bcl-2 家族成员的活性,旨在对抗抗凋亡 Bcl-2 蛋白引起的治疗耐药性。在乳腺癌中,BH3 模拟物会增加某些但不是所有肿瘤中治疗诱导的肿瘤细胞杀伤力。对这些 BH3 模拟物产生耐药性的机制仍不清楚。 我们的初步数据表明,具有 MCL1 扩增的人源性乳腺癌细胞系对 ABT-263(一种靶向 Bcl-2、Bcl-xL 和 Bcl-w 的 BH3 模拟物)表现出有限的敏感性,并在用 ABT-263 处理后上调 Mcl-1 蛋白表达。 Mcl-1 敲除增加了乳腺癌细胞对 ABT-263 的敏感性,而异位 Mcl-1 表达增强了 ABT-263 耐药性。鉴于 Bcl-2 家族在乳腺癌和其他癌症中的临床影响,进一步研究 Mcl-1 在 ABT-263 耐药中的作用至关重要,我们将在目标 1 中研究这一点。我们进一步建议研究 Mcl-1 如何影响乳腺癌对雌激素剥夺的反应。大约 65% 的乳腺癌依赖于雌激素受体 a (ERa) 信号传导,因此需要使用 ERa 靶向药物进行治疗。在这方面,Mcl-1 的影响仍未得到充分研究。我们的初步数据显示,长期雌激素剥夺 (LTED) 后 Mcl-1 水平会增加,LTED 是一种用于模拟芳香酶抑制剂治疗引起的雌激素耗尽状况的模型。我们旨在对抗目标 2 中抗凋亡 Bcl-2 蛋白引起的治疗耐药。 总之,这些研究将确定 Mcl-1 抑制剂(包括我们的合作者开发的新型 Mcl-1 特异性 BH3 模拟物)是否可以在临床上利用,以改善肿瘤细胞杀伤并提高患者生存率。

项目成果

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