Characterizing the glymphatic peri-vascular connectome and its disruption in AD
AD 中类淋巴血管周围连接组的特征及其破坏
基本信息
- 批准号:9452462
- 负责人:
- 金额:$ 337.02万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2017
- 资助国家:美国
- 起止时间:2017-03-11 至 2021-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
We are proposing a novel approach to diagnosing early Alzheimer’s disease (AD) and predicting progression
via a robust biomarker that captures ‘glymphatic’ pathway transport on a systems level. The glymphatic
pathway is a brain-wide system, which was recently discovered to function as a clearance pathway for toxic
brain waste proteins including soluble amyloid beta (A) and tau similarly to the classical body-wide lymphatic
system. As such, the glymphatic pathway comprises a previously overlooked and unique compartment of the
brain vasculature, the peri-vascular space wherein cerebrospinal fluid (CSF) is flowing and streaming into the
brain interstitial fluid (ISF) space thereby forcing waste solutes out of the brain. Except for rare familial AD,
where excessive A production and deposition in the brain clearly drives cognitive decline, there is limited
evidence in the more common sporadic AD that cerebral A accumulation is the result of Aoverproduction. In
fact, emerging evidence suggests that parenchymal A accumulation in sporadic AD is driven by reduced A
clearance. The glymphatic pathway is thus a prime candidate for linking disruptive clearance of A to AD, and
we will use this opportunity to develop new tools and computational analysis aimed explicitly at capturing
global glymphatic pathway function and serve as a novel diagnostic AD biomarker. Currently there is no
method available to capture all of the intricate and dynamic components of glymphatic transport, in particular,
parenchymal transport and clearance pathways. We propose to integrate imaging techniques and develop
novel computational analysis including optimal mass transport to characterize the glymphatic pathway as a
brain-wide dynamic ‘unit’. The ultimate goal of the proposed investigation is to apply the glymphatic biomarker
and track its disruption in progressing vascular and parenchymal amyloid pathologies. The proposed studies
are based on novel preliminary findings that 1) glymphatic transport can be visualized as an integrative system
through perivascular and interstitial spaces; 2) that state dependent changes induced by specific anesthetic
regimens which dramatically affect the glymphatic transport can be captured by optimal mass transport
analysis; and 3) a new transgenic rat model of cerebral amyloid angiopathy (rTg-SwDI) which will be used for
specific hypothesis testing against the transgenic rat AD model (rTgF344-AD36) in the proposed studies. The
specific aims are the following: (1) To develop biomarkers to visualize and functionally quantify macroscopic,
glymphatic transport based on computational analysis of MRI and macroscopic optical imaging of CSF tracers
in normal young (3 month old) rats and (2) to determine how and when normal aging and specific AD-like
cerebral vascular and parenchymal amyloid pathologies influence glymphatic transport in the brain using the
computational pipeline developed in SA1. Successful completion of the proposed highly innovative
experiments will yield an entirely new and promising biomarker to track reduced Aß clearance via the
glymphatic pathway which is key to the propagation of CAA and AD.
我们提出了一种新的方法来诊断早期阿尔茨海默病(AD)和预测进展
通过一个强大的生物标志物,捕获系统水平上的“胶质淋巴”途径运输。胶质淋巴
脑内信号通路是一个广泛的脑系统,最近发现其作为毒性物质的清除通路发挥作用。
脑废物蛋白质包括可溶性淀粉样蛋白β(A β)和tau,类似于经典的全身淋巴
系统因此,胶质淋巴通路包括一个以前被忽视的和独特的隔室,
脑血管系统,其中脑脊液(CSF)流动并流入脑血管系统的血管周围空间,
脑间质液(ISF)空间,从而迫使废物溶质出脑。除了罕见的家族性AD,
在大脑中过量的A β产生和沉积显然会导致认知能力下降的情况下,
在更常见的散发性AD中的证据表明,大脑中的A β积聚是A β过度产生的结果。在
事实上,新出现的证据表明,散发性AD的实质A β积聚是由A β减少驱动的,
间隙因此,胶质淋巴通路是将A β的破坏性清除与AD联系起来的主要候选者,并且
我们将利用这个机会开发新的工具和计算分析,目的是明确地捕捉
这是一种具有全局胶质淋巴通路功能的蛋白质,并可作为新的诊断AD的生物标志物。目前没有
可用于捕获胶质淋巴转运的所有复杂和动态成分的方法,特别是,
实质转运和清除途径。我们建议整合成像技术,
新的计算分析,包括最佳的质量传输,以表征胶质淋巴途径作为一个
全脑动力“单元”。拟议研究的最终目标是应用胶质淋巴生物标志物
并跟踪其在血管和实质淀粉样病变进展中的破坏。拟议的研究
基于新的初步发现,1)胶质淋巴转运可以被视为一个整合系统
通过血管周围和间质空间; 2)由特定麻醉剂诱导的状态依赖性变化
显著影响胶质淋巴转运的方案可以通过最佳质量转运来捕获
分析;和3)脑淀粉样血管病(rTg-SwDI)的新转基因大鼠模型,其将用于
在拟定研究中,针对转基因大鼠AD模型(rTgF 344-AD 36)进行特定假设检验。的
具体目标如下:(1)开发生物标记物以可视化和功能性地量化宏观的,
基于MRI的计算分析和CSF示踪剂的宏观光学成像的胶质淋巴转运
在正常的年轻(3个月大)大鼠和(2)以确定如何和何时正常老化和特定的AD样
脑血管和实质淀粉样蛋白病变影响脑内胶质淋巴转运,
在SA 1中开发的计算流水线。成功完成了极具创新性的
实验将产生一个全新的和有前途的生物标志物,以跟踪减少的阿托伐他汀清除通过
胶质淋巴途径是CAA和AD传播的关键。
项目成果
期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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- 作者:Yongxin Chen;T. Georgiou;A. Tannenbaum
- 通讯作者:Yongxin Chen;T. Georgiou;A. Tannenbaum
Direct Measurement of Cerebrospinal Fluid Production in Mice.
- DOI:10.1016/j.celrep.2020.108524
- 发表时间:2020-12-22
- 期刊:
- 影响因子:8.8
- 作者:Liu G;Mestre H;Sweeney AM;Sun Q;Weikop P;Du T;Nedergaard M
- 通讯作者:Nedergaard M
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