Paraventricular thalamic nucleus: Role of orexin and opioids in ethanol intake

项目摘要 酒精中毒，也被称为酒精使用障碍，是一种慢性衰弱性疾病，其特征是过度 饮酒以及社会和职业功能受损。虽然大多数对大脑的研究 调节这种疾病的机制已经研究了下丘脑或中脑边缘区，最近的证据表明， 将注意力集中在一个相对未被充分研究的区域，丘脑室旁核（PVT）， 为下丘脑的稳态调节和情绪调节提供了一个重要的中继点 边缘核 利用间歇性获取模式，导致自愿消费乙醇， 虽然酒精的相关水平，我计划测试的整体假设，即乙醇饮用刺激 下丘脑神经肽食欲素（OX）在PVT中起作用，主要作用于食欲素2而不是食欲素1受体 (and而不是黑色素（将激素集中在其受体），特别是在前部而不是后部 这一行动反过来又增加了阿片类脑啡肽（ENK）的地方水平，以进一步促进 乙醇摄入量由于这一系列事件可能在促进酒精滥用方面至关重要， 我建议，在目标1，调查神经化学事件发生后，乙醇饮用，从OX 在目的2中，我将检查行为结果， 这些神经化学变化，测试在PVT中注射OX和ENK对乙醇饮用的影响， 情绪行为和这些行为的可能性是自然增加的提高内源性 肽水平。在目标3中，我将研究OX-1与OX-ENK连接的分子机制，并检查 这可能是促进乙醇饮用所必需的。 通过使用各种技术， 原代神经元培养、原位杂交和行为评估试验，这些研究应提供 关于一个相对研究不足的核，PVT，及其潜在的主要参与的重要新信息 酒精摄入量。 除了应该从这项工作中产生的出版物之外，这将使我能够 整合分子，细胞，和行为的发现，这项拨款提案的资金将给我 在研究和职业发展方面都必须接受必要的培训，以获得作为科学家的独立性。 我会 此外还参加高级课程，并参加洛克菲勒的研讨会和讲习班 大学，并通过三方机构合作网络，同时参与国家社会 会议. 我将从我的赞助商莎拉·莱博维茨博士那里获得专家指导， 委员会，再加上洛克菲勒大学的丰富资源，将使我能够学习 新的实验方法，并获得对我的研究问题的新观点。 因此，在 进行创新的新研究，我将获得必要的技能，成功地过渡到一个职位， 一个独立的研究科学家，并作出重大贡献的酒精研究领域。

PROJECT SUMMARY      Alcoholism, also known as alcohol use disorder, is a chronic debilitating disorder characterized by excessive  ingestion of alcohol and impairment in social and occupational functioning. While most investigations of brain  mechanisms  mediating  this  disorder  have  studied  the  hypothalamus  or  mesolimbic  regions,  recent  evidence  focuses attention on a relatively understudied area, the paraventricular nucleus of the thalamus (PVT), which  provides  an  important  relay  point  between  the  homeostasis­regulating  hypothalamus  and  emotion­regulating  limbic  nuclei.  Utilizing  the  intermittent  access  model  that  leads  to  voluntary  consumption  of  ethanol  at  pharmacologically­relevant  levels,  I  plan  to  test  the  overall  hypothesis  that  ethanol  drinking  stimulates  the  hypothalamic neuropeptide orexin (OX) to act in the PVT, primarily at the orexin 2 rather than orexin 1 receptor  (and rather than melanin­concentrating hormone at its receptor) and specifically in the anterior rather than posterior  subregion,  and  that  this  action,  in  turn,  increases  local  levels  of  the  opioid  enkephalin  (ENK)  to  promote  further  ethanol intake. With this sequence of events possibly being critically important in promoting disordered alcohol use,  I  propose,  in  Aim  1,  to  investigate  the  neurochemical  events  that  occur  following  ethanol  drinking,  from  OX  transcription in the hypothalamus to ENK release in the anterior PVT. In Aim 2, I will examine the behavioral results  of these neurochemical changes, testing the effects of OX and ENK injection in the PVT on ethanol drinking and  emotional  behaviors  and  the  possibility  that  these  behaviors  are  naturally  increased  by  elevated  endogenous  peptide levels. In Aim 3, I will then look at molecular mechanisms of this OX­to­ENK connection and examine the  possibility  that  this  is  necessary  for  promoting  ethanol  drinking.  Collectively,  by  using  techniques  as  varied  as  primary neuronal culture, in situ hybridization, and behavioral assessment tests, these studies should provide  significant new information on a relatively understudied nucleus, the PVT, and its potentially major involvement  in  ethanol  intake.  In  addition  to  the  publications  that  should  come  out  of  this  work,  which  will  allow  me  to  integrate  molecular,  cellular,  and  behavioral  findings,  the  funding  of  this  grant  proposal  will  give  me  the  necessary  training  in  both  research  and  career  development  to  attain  independence  as  a  scientist.  I  will  additionally  take  part  in  advanced  coursework  and  attend  seminars  and  workshops  at  The  Rockefeller  University  and  through  the  Tri­Institutional  Collaboration  Network,  while  participating  in  national  society  meetings.  I  will  receive  expert  mentorship  from  my  sponsor,  Dr.  Sarah  Leibowitz,  as  well  as  my  advisory  committee  which,  together  with  the  abundant  resources  at  The  Rockefeller  University,  will  allow  me  to  learn  new  experimental  methods  and  gain  new  perspectives  on  my  research  questions.  Thus,  in  the  process  of  conducting innovative new research, I will gain the skills necessary to successfully transition into a position as  an independent research scientist and to make a significant contribution to the field of alcohol research.