Paraventricular thalamic nucleus: Role of orexin and opioids in ethanol intake

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY      Alcoholism, also known as alcohol use disorder, is a chronic debilitating disorder characterized by excessive  ingestion of alcohol and impairment in social and occupational functioning. While most investigations of brain  mechanisms  mediating  this  disorder  have  studied  the  hypothalamus  or  mesolimbic  regions,  recent  evidence  focuses attention on a relatively understudied area, the paraventricular nucleus of the thalamus (PVT), which  provides  an  important  relay  point  between  the  homeostasis­regulating  hypothalamus  and  emotion­regulating  limbic  nuclei.  Utilizing  the  intermittent  access  model  that  leads  to  voluntary  consumption  of  ethanol  at  pharmacologically­relevant  levels,  I  plan  to  test  the  overall  hypothesis  that  ethanol  drinking  stimulates  the  hypothalamic neuropeptide orexin (OX) to act in the PVT, primarily at the orexin 2 rather than orexin 1 receptor  (and rather than melanin­concentrating hormone at its receptor) and specifically in the anterior rather than posterior  subregion,  and  that  this  action,  in  turn,  increases  local  levels  of  the  opioid  enkephalin  (ENK)  to  promote  further  ethanol intake. With this sequence of events possibly being critically important in promoting disordered alcohol use,  I  propose,  in  Aim  1,  to  investigate  the  neurochemical  events  that  occur  following  ethanol  drinking,  from  OX  transcription in the hypothalamus to ENK release in the anterior PVT. In Aim 2, I will examine the behavioral results  of these neurochemical changes, testing the effects of OX and ENK injection in the PVT on ethanol drinking and  emotional  behaviors  and  the  possibility  that  these  behaviors  are  naturally  increased  by  elevated  endogenous  peptide levels. In Aim 3, I will then look at molecular mechanisms of this OX­to­ENK connection and examine the  possibility  that  this  is  necessary  for  promoting  ethanol  drinking.  Collectively,  by  using  techniques  as  varied  as  primary neuronal culture, in situ hybridization, and behavioral assessment tests, these studies should provide  significant new information on a relatively understudied nucleus, the PVT, and its potentially major involvement  in  ethanol  intake.  In  addition  to  the  publications  that  should  come  out  of  this  work,  which  will  allow  me  to  integrate  molecular,  cellular,  and  behavioral  findings,  the  funding  of  this  grant  proposal  will  give  me  the  necessary  training  in  both  research  and  career  development  to  attain  independence  as  a  scientist.  I  will  additionally  take  part  in  advanced  coursework  and  attend  seminars  and  workshops  at  The  Rockefeller  University  and  through  the  Tri­Institutional  Collaboration  Network,  while  participating  in  national  society  meetings.  I  will  receive  expert  mentorship  from  my  sponsor,  Dr.  Sarah  Leibowitz,  as  well  as  my  advisory  committee  which,  together  with  the  abundant  resources  at  The  Rockefeller  University,  will  allow  me  to  learn  new  experimental  methods  and  gain  new  perspectives  on  my  research  questions.  Thus,  in  the  process  of  conducting innovative new research, I will gain the skills necessary to successfully transition into a position as  an independent research scientist and to make a significant contribution to the field of alcohol research.