A diagnostic for maternal autoAb to Caspr2 to predict increased risk of autism spectrum disorder in children

Caspr2 母体自身抗体的诊断可预测儿童自闭症谱系障碍的风险增加

• 批准号: 9344768
• 负责人: Ronald M Burch
• 金额: $ 22.04万
• 依托单位: SPARK2FLAME, INC.
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-17 至 2018-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9344768
• 关键词: 1 year old; Affect; American; Anatomy; Antibodies; Antigens; Area; Autoantibodies; Autoimmunity; Awareness; Behavioral; Binding; Biological Assay; Biological Markers; Brain; Child; Chimeric Proteins; Clinical; Collaborations; Collection; Communication; Companions; Consensus; Data Set; Defect; Detection; Development; Diagnosis; Diagnostic; Diagnostic tests; Diamond; Disease; Early Intervention; Employment; Environmental Risk Factor; Enzyme-Linked Immunosorbent Assay; Epitopes; Exhibits; Exposure to; Extracellular Domain; Female; Foundations; Future; Genes; Genetic study; Goals; Histologic; Human; Human Genetics; Immunize; Impairment; Incidence; Individual; Injectable; Institutes; Institutionalization; Integral Membrane Protein; Knowledge; Laboratories; Lead; Maternal antibody; Medical Research; Modeling; Monkeys; Monoclonal Antibodies; Mothers; Mus; Mutation; Neurodevelopmental Disorder; Neurologic; Outcome; Partner in relationship; Pathogenesis; Pathogenicity; Patients; Persons; Phage Display; Phase; Phenotype; Pregnancy; Prevalence; Proteins; Reaction; Research; Risk; Risk Factors; Safety; Sampling; Self-Injurious Behavior; Serum; Severities; Sex Bias; Small Business Innovation Research Grant; Social Interaction; Surface; Symptoms; Testing; Therapeutic; Time; Work; autism spectrum disorder; base; clinical diagnostics; clinical predictors; critical period; design; diagnostic assay; disorder risk; experimental study; fetal; genetic pedigree; improved; innovation; male; maternal serum; neutralizing antibody; offspring; predictive marker; pregnant; prenatal exposure; prevent; prospective; rapid technique; repetitive behavior; trend

PROJECT SUMMARY  Autism Spectrum Disorder (ASD) describes a collection of neurodevelopmental abnormalities of varying  severity that have been estimated to impact more than 1% of Americans, mostly males. ASD can negatively  impact one’s ability to communicate and navigate social interactions. In its most severe forms, ASD also can  lead to self-­destructive, repetitive behaviors that require afflicted persons be institutionalized for their own  safety. The prevalence of ASD has grown in recent decades;; one explanation for this trend is that poorly  appreciated environmental factors have raised the underlying incidence of the disorder.   Early in utero exposure to circulating maternal antibodies (Ab) has been implicated increasingly as a major  risk factor for children to develop ASD. This model posits that maternal antibodies bind to proteins on the  surface of the fetal brain and interfere with normal development. It is supported by studies in mice and  monkeys that have revealed that sera purified from mothers with ASD children, when injected before a critical  point in gestation, can trigger changes in brain anatomy and ASD-­like behavioral phenotypes in offspring.  Indeed, > 10% of ASD cases may be explained by fetal exposure to maternal brain-­reactive antibodies. Yet  this mode of pathogenesis has two salient consequences: 1) maternal Ab represent detectable biomarkers that  can indicate ASD risk, and 2) ASD risk could be mitigated by treating mothers with a “decoy antigen” to  neutralize deleterious antibodies. Spark2Flame (S2F) seeks to develop clinical products in both of these areas.  S2F’s efforts to identify ASD-­risk biomarkers led to the isolation of a monoclonal antibody, C6, that  recognizes the transmembrane protein Caspr2, which has been associated with ASD through pedigree  analysis. Injecting pregnant mice with purified C6 causes defects in brain anatomy and behavioral phenotypes  in male offspring, recapitulating the sex-­bias ASD shows in humans. Two additional Ab, cloned from other  mothers, also bind Caspr2. These results argue that Caspr2-­reactive antibodies are predisposing for ASD.  In this Phase I SBIR, S2F will examine the feasibility of developing a predictive clinical diagnostic assay for  ASD-­risk based on detecting maternal serum reactivity to Caspr2. In Aim 1, mice will be immunized with  Caspr2 before pregnancy to test the pathogenicity of pre-­existing, polyclonal Caspr2 antibodies for disrupting  normal brain development. In Aim 2, S2F will develop a proof-­of-­concept ELISA method for rapidly and  inexpensively detecting Caspr2 reactivity in serum. Finally, to discover predictive biomarkers for ASD risk,  serum Caspr2-­epitope binding profiles will be compared between mothers of a normally developing child and  mothers of an ASD child (Aim 3). Successful completion of this Phase I project will identify the most  deleterious Caspr2-­reactive maternal antibodies, which will focus efforts to develop a predictive clinical  diagnostic assay and inform strategies to create a biologic therapeutic to neutralize these antibodies.

项目摘要 自闭症谱系障碍（ASD）描述了一组不同程度的神经发育异常， 严重程度估计影响超过1%的美国人，主要是男性。 影响一个人的沟通和社交能力。在最严重的形式中，ASD还可以 导致自我毁灭，重复的行为，需要受折磨的人被制度化为自己 近几十年来，ASD的患病率有所增加;对这一趋势的一种解释是， 已认识到的环境因素提高了该疾病的潜在发病率。 子宫早期暴露于循环母体抗体（Ab）已越来越多地被认为是一种主要的 该模型假定母体抗体与ASD上的蛋白质结合， 胎儿大脑的表面和干扰正常发育。这是支持在小鼠和 研究表明，从患有ASD儿童的母亲那里纯化的血清，当在关键的 在妊娠期的某个时间点，可以引发后代大脑解剖结构和ASD样行为表型的变化。 事实上，> 10%的ASD病例可以解释为胎儿暴露于母体脑组织反应性抗体。 这种发病机制有两个显著的结果：1）母体Ab代表可检测的生物标志物， 可以表明ASD的风险，和2）ASD的风险可以减轻治疗母亲与“诱饵抗原”， Spark 2Flame（S2 F）寻求在这两个领域开发临床产品。 S2 F在鉴定ASD风险生物标志物方面的努力导致了单克隆抗体C6的分离， 识别跨膜蛋白Caspr 2，其通过谱系与ASD相关 分析。给怀孕的小鼠注射纯化的C6会导致大脑解剖和行为表型的缺陷 在雄性后代中，再现了ASD在人类中表现出的性别偏见。 这些结果表明Caspr 2-β反应性抗体是ASD的易感因素。 在这一I期SBIR中，S2 F将研究开发一种预测性临床诊断检测方法的可行性， 基于检测母体血清对Caspr 2的反应性的ASD风险。 在怀孕前检测Caspr 2，以测试预先存在的多克隆Caspr 2抗体的致病性， 在目标2中，S2 F将开发一种概念验证的ELISA方法，用于快速和 最后，为了发现ASD风险的预测性生物标志物， 将在正常发育儿童的母亲之间比较血清Caspr 2-β表位结合谱， 自闭症儿童的母亲（目标3）。成功完成第一阶段项目将确定最 有害的Caspr 2-β反应性母体抗体，这将集中精力开发一个预测性的临床 诊断分析和告知策略，以创建生物治疗来中和这些抗体。