Probing the Structure/Function/Dynamics Relationship in Biomolecular Complexes With Multiscale Computational Techniques

项目摘要： 在过去的二十年里，由于同步辐射技术的进步，分子生物学 方法和计算资源，在确定结构方面取得了巨大的进展 在很多情况下，这些生物分子的研究已经导致了对结构的深入了解。 但还有第三个维度 生物功能，即动力学，这是，迄今为止，探索不足。 这造成了严重的盲目性。 这一点阻碍了对大分子功能和生物学特性的全面理解 流程. 这项建议的主要目标是开发和利用计算机模拟， 通过严格模拟生物分子动力学来解决这一知识不足， 我们对生物过程的理解。 更具体地说，我们将开展三个相互关联的项目。 首先，我们将确定染色质重塑因子如何影响核小体的动力学， 染色质纤维作为调控基因表达的手段。 第二，我们将研究 分选酶是革兰氏阳性菌中的关键毒力因子。 最后，我们将开发计算方法，更有效地模拟解决方案的结果小 角X射线散射（SAXS）实验，用于各种生物分子复合物。 完成这些 研究将揭示结构、功能和动力学之间关系的复杂细节， 多组分生物分子复合物的研究。 此外，委员会认为， 科学目标之间的协同作用，以及计算方法和强大的实验 在这些项目中的每一个合作，将促进新的机会和科学探究的领域， MIRA奖将允许我们继续 总的来说，这项工作将解决一系列基本差距， 关键生物过程的知识，并将为未来的研究奠定基础， 改善人类疾病的治疗和预防。

Project Summary:    Over  the  last  two  decades,  enabled  by  progress  in  synchrotron  radiation  techniques,  molecular  biology  methods, and computational resources, there has been tremendous progress in determining the structure  of biomolecules that has led, in many cases, to deep structural insights.  But there is a third dimension to  biological  function,  namely  dynamics,  which  is,  as  yet,  underexplored.    This  has  created  a  serious  blind  spot  that  inhibits  progress  towards  a  full  understanding  of  macromolecular  functions  and  biological  processes.    The  broad  objective  of  this  proposal  is  to  develop  and  utilize  computer  simulations  that  address this deficiency in knowledge by rigorously modeling biomolecular dynamics in order to increase  our understanding of biological processes.  More specifically, we will pursue three interrelated projects.   First,  we  will  determine  how  chromatin  remodeling  factors  influence  the  dynamics  of  nucleosomes  and  chromatin fibers as a means of regulating gene expression.  Second, we will examine the mechanisms of  recognition and regulation by sortase enzymes, which are key virulence factors in Gram-­‐positive bacteria.   Finally, we will develop computational methods that more effectively model the results of solution small  angle  X-­‐ray  scattering  (SAXS)  experiments  for  diverse  biomolecular  complexes.    Completion  of  these  studies will reveal intricate details about the relationship between the structure, function, and dynamics  of multicomponent biomolecular complexes across a vast range of time and length scales.  Furthermore,  the synergy between the scientific goals, as well as the computational methods and strong experimental  collaborations in each of these projects, will foster new opportunities and areas of scientific inquiry that  the MIRA award will allow us to pursue.  Overall, this work will address a series of fundamental gaps in  knowledge  for  critical  biological  processes,  and  will  lay  the  foundation  for  future  studies  that  will  improve the treatment and prevention of human ailments.