Epigenomic regulation of metabolism in muscle by circadian clock and environment

项目总结： -- 目前的研究方向是研究表观基因组学修饰物组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)是如何调节的。 骨骼肌中碳水化合物代谢紊乱，胰岛素敏感性升高，这都是对人体内部昼夜节律改变的反应。 时钟是最重要的外部饮食控制因素。我已经开发出了一款全新的鼠标模型，它的HDAC3特别针对耗尽的人体。 骨骼肌、骨骼肌和其他动物的研究发现，这些小鼠的代谢和昼夜节律基因的表达受到干扰。 加剧了葡萄糖和不耐受，这是由高脂肪饮食(HFD)引起的。在这一指导阶段，我认为我不会有所收获。 在全基因组和表观基因组学方法方面的新技术专业知识表明，这些方法在我的导师的实验室中已经很好地建立了。 他们还将获得肌肉和生理学方面的额外知识，以及代谢流通量分析、生物和生物代谢组学方法。 通过与宾夕法尼亚州州立大学的其他实验室和核心实验室的合作。 -- 我要提出的主要研究内容是，在未来的独立竞赛阶段，我将继续研究HDAC3在运动和耐力方面的作用。 燃料的选择和效率，以及骨骼肌中的脂类和氨基酸的代谢能力。我们已经发现。 没有肌肉发达的HDAC3的小鼠在运动和耐力方面的改善令人惊讶，这些运动和耐力与燃料中的蛋白质开关有关。 从碳水化合物到脂质的偏好，我将不会描述线粒体的功能，也不会追踪代谢过程。 通过脂质、酮体、氨基酸和其他氨基酸进行分解代谢的流量，包括具有促性激素和嘌呤的核苷酸。 循环，在动物身上锻炼，以及在分离的原代心肌细胞中运动，这是击倒实验将进行测试的地方。 针对观察到的燃料选择过程中观察到的特定的HDAC3和目标基因的变化的要求，提高了燃料的使用效率。 这是一个很大的问题。 我独立后的未来职业生涯和目标是要破译它背后的表观遗传学机制。 对于骨骼和肌肉中的身体锻炼的反应。锻炼对人的健康的许多方面都是有益的，尤其是在儿童中。 肥胖和糖尿病的主要背景是，我最普遍的假设是表观基因组学机制是运动的基础。 诱导有益于代谢系统的重塑。我将全面、全面地描述运动诱导的代谢系统的变化。 骨骼肌、转录组和表观基因组使用全基因组学方法和代谢组学方法。 据我所知，这是有史以来第一次尝试分析运动诱导的表观基因组学变化。 全基因组范围。这一无偏见的分析方法将产生更全面的基因数据集，其中包括用于数据挖掘和分析的数据。 Motif的分析将不会产生关于一个新的转录和网络的新的假设，这些网络可以对锻炼做出反应。 然后，将使用生物化学和方法以及代谢通量分析来进一步验证这些假说，然后再进行验证。 基因和动物遗传模型的开发以及生理学的研究。加在一起，这些新的方法将不会产生任何影响。 可检验的竞争假说得到了中国初步数据的支持，这是未来成功竞争的关键因素。 为机会提供资金。

Project Summary    The  current  research  is  to  study  how  epigenomic  modifier  histone  deacetylase  3  (HDAC3)  regulates  carbohydrates metabolism and insulin sensitivity in skeletal muscle in response to either the internal circadian  clock or the external dietary factor. I have developed a novel mouse model with HDAC3 specifically depleted in  skeletal  muscle,  and  have  found  that  the  mice  display  disrupted  metabolic  circadian  gene  expression  and  exacerbated glucose intolerance that is induced by high fat diet (HFD). During the mentored phase, I will gain  new expertise in genome­wide epigenomic approaches that are well established in my mentor’s laboratory. I  will also gain additional knowledge in muscle physiology, metabolic flux analysis, and metabolomics methods  through collaboration with other laboratories and core facilities at University of Pennsylvania.    The research that I propose to continue in the independent phase is to study HDAC3 in exercise endurance,  fuel selection and efficiency, as well as lipid and amino acid metabolism in skeletal muscle. We have found that  mice without muscular HDAC3 have surprisingly improved exercise endurance associated with a switch in fuel  preference  from  carbohydrates  towards  lipid.  I  will  characterize  mitochondrial  function  and  trace  metabolic  fluxes  through  lipid,  ketone  bodies,  and  amino  acids  catabolism,  including  the  anaplerotic  purine  nucleotide  cycle,  in  exercising  animals  as  well  as  in  isolated  primary  myocytes,  where  knockdown  experiments  will  test  the requirement of specific HDAC3 target genes for the observed fuel selection and enhanced fuel efficiency.      My  future  career  goal  after  independence  is  to  decipher  the  epigenomic  mechanism  that  underlies  hormetic  response to physical exercise in skeletal muscle. Exercise is beneficial to many aspects of health, especially in  the context of obesity and diabetes. My general hypothesis is that epigenomic mechanisms underlie exercise­ induced  beneficial  metabolic  remodeling.  I  will  comprehensively  characterize  exercise­induced  changes  in  skeletal  muscle  transcriptome  and  epigenome  using  genome­wide  methods  and  metabolomics  approaches.  This  is  the  first  endeavor  ever,  as  far  as  I  know,  to  analyze  exercise­induced  epigenomic  changes  in  a  genome­wide scale. This unbiased method will produce comprehensive datasets, from which data mining and  motif  analysis  will  generate  new  hypotheses  regarding  novel  transcription  networks  that  respond  to  exercise.  Biochemistry methods and metabolic flux analysis will then be used to validate these hypotheses, followed by  development  of  genetic  animal  models  and  physiology  studies.  Together,  these  approaches  will  generate  testable  hypothesis  backed  up  by  preliminary  data,  which  is  essential  for  successful  competition  for  future  funding opportunities.