Epigenetic regulation of cellular plasticity and cancer cell fate

细胞可塑性和癌细胞命运的表观遗传调控

• 批准号: 9390257
• 负责人: Yang Shi
• 金额: $ 75.37万
• 依托单位: BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-25 至 2024-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9390257
• 关键词: Acute Myelocytic Leukemia; Address; Animal Cancer Model; Animals; Biochemical; Biological Assay; Blood Cells; CRISPR/Cas technology; Cancer cell line; Cell Differentiation process; Cell model; Cells; Chemicals; Childhood; Chromatin; Clinical; DNA; Data; Differentiation Therapy; Diffuse intrinsic pontine glioma; Epigenetic Process; Future; Gene Targeting; Genes; Genetic; Glioma; Goals; Growth; Histone H3; Impairment; Investigation; Lead; Malignant Neoplasms; Modeling; Molecular; Mutate; Patients; Regulation; Regulator Genes; Sampling; Validation; Work; actionable mutation; authority; base; brain cell; cancer cell; cancer cell differentiation; cell growth; cell growth regulation; cell type; epigenetic regulation; epigenome; epigenomics; new therapeutic target; pre-clinical; programs; rapid growth; screening; self-renewal; small molecule inhibitor; therapeutic gene; therapeutic target

Abstract  The cancer epigenome is markedly aberrant, and chromatin factors are commonly mutated in many  malignancies. Recent functional studies suggest that chromatin mis-­regulation can promote de-­differentiation  and self-­renewal of cancer cells. However, the epigenetic mechanisms by which cancer cell fate programs are  impaired are poorly understood. Here, I aim to address this question in two cancers that are clearly driven by  chromatin mis-­regulation: acute myeloid leukemia (AML) and pediatric high grade gliomas (HGGs) such as  diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). AML driver mutations commonly involve translocations of chromatin  regulatory genes, and DIPG driver mutations occur in histone H3 in 80% of cases. Both AML and HGGs arise  in poorly-­differentiated cells, and I hypothesize that chromatin factors help sustain these improper  differentiation programs. “Differentiation therapy” aims to treat such cancers by inducing cellular maturation to  disable self-­renewal and halt proliferation. While differentiation therapy has only been used in the  promyelocytic subtype of AML (APL), my preliminary data suggest that this approach may be successful in  non-­APL AMLs and HGGs if the critical epigenetic programs regulating cell fate can be identified and  manipulated. Indeed, we have already obtained leads on promising small molecule inhibitors and genetic  targets that promote differentiation. In this proposal, I will take similar strategies to interrogate the epigenetic  basis of AML and HGG cancer cell fate. My approach will involve (1) Integrative epigenomic profiling of  induced differentiation programs in genetically-­defined or patient-­derived cancer cell line models with relevant  drivers to identify a “roadmap” to cancer cell differentiation, (2) High throughput CRISPR-­Cas9-­based  screening of these cellular models to identify chromatin factors that regulate differentiation, (3) Biochemical  analyses to identify the molecular mechanisms by which existing screen hits and those found in future screens  manipulate chromatin to influence cancer cell fate, and (4) Validation of findings in pre-­clinical animal models  and in clinical sample analyses. While I will lead all aspects of this investigation, I will have direct support from  several world authorities in AML and HGG. Ultimately, the goal of this project is to identify novel therapeutic  targets and approaches for AML and HGG. In the future, my aim is for this work to open the door to the  generalizable concept of using epigenetic manipulation to therapeutically target cancer cell identity programs.

抽象的  癌症表观基因组明显异常，并且许多染色质因子通常发生突变  恶性肿瘤。 最近的功能研究表明染色质的错误调节可以促进去分化  和癌细胞的自我更新。 然而，癌细胞命运程序的表观遗传机制是  受损者很难被理解。 在这里，我的目标是在两种癌症中解决这个问题，这两种癌症显然是由  染色质失调：急性髓系白血病 (AML) 和小儿高级别神经胶质瘤 (HGG)，例如  弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤（DIPG）。 AML 驱动突变通常涉及染色质易位  80% 的情况下，调节基因和 DIPG 驱动突变发生在组蛋白 H3 中。 AML 和 HGG 都会出现  在分化不良的细胞中，我假设染色质因子有助于维持这些不正确的状态  差异化计划。 “分化疗法”旨在通过诱导细胞成熟来治疗此类癌症  禁用自我更新并停止增殖。 虽然分化疗法仅用于  AML（APL）的早幼粒细胞亚型，我的初步数据表明，这种方法可能会成功  非 APL AML 和 HGG，如果调节细胞命运的关键表观遗传程序可以被识别并且  被操纵。 事实上，我们已经获得了有希望的小分子抑制剂和遗传药物的线索  促进差异化的目标。 在本提案中，我将采取类似的策略来询问表观遗传  AML 和 HGG 癌细胞命运的基础。 我的方法将涉及 (1) 综合表观基因组分析  在基因定义或患者来源的癌细胞系模型中进行诱导分化程序，并具有相关性  驱动因素确定癌细胞分化的“路线图”，(2) 基于 CRISPR-Cas9 的高通量  筛选这些细胞模型以鉴定调节分化的染色质因子，(3) 生化  分析以确定现有屏幕点击和未来屏幕中发现的分子机制  操纵染色质以影响癌细胞的命运，以及 (4) 在临床前动物模型中验证研究结果  以及临床样品分析。 虽然我将领导这项调查的各个方面，但我将得到来自以下方面的直接支持：  AML 和 HGG 方面的多个世界权威机构。 最终，该项目的目标是确定新的治疗方法  AML 和 HGG 的目标和方法。 未来，我的目标是通过这项工作打开通往  使用表观遗传操纵来治疗性靶向癌细胞识别程序的通用概念。