Epigenetic regulation of cellular plasticity and cancer cell fate

细胞可塑性和癌细胞命运的表观遗传调控

• 批准号: 9390257
• 负责人: Yang Shi
• 金额: $ 75.37万
• 依托单位: BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-25 至 2024-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9390257
• 关键词: Acute Myelocytic Leukemia; Address; Animal Cancer Model; Animals; Biochemical; Biological Assay; Blood Cells; CRISPR/Cas technology; Cancer cell line; Cell Differentiation process; Cell model; Cells; Chemicals; Childhood; Chromatin; Clinical; DNA; Data; Differentiation Therapy; Diffuse intrinsic pontine glioma; Epigenetic Process; Future; Gene Targeting; Genes; Genetic; Glioma; Goals; Growth; Histone H3; Impairment; Investigation; Lead; Malignant Neoplasms; Modeling; Molecular; Mutate; Patients; Regulation; Regulator Genes; Sampling; Validation; Work; actionable mutation; authority; base; brain cell; cancer cell; cancer cell differentiation; cell growth; cell growth regulation; cell type; epigenetic regulation; epigenome; epigenomics; new therapeutic target; pre-clinical; programs; rapid growth; screening; self-renewal; small molecule inhibitor; therapeutic gene; therapeutic target

Abstract  The cancer epigenome is markedly aberrant, and chromatin factors are commonly mutated in many  malignancies. Recent functional studies suggest that chromatin mis-­regulation can promote de-­differentiation  and self-­renewal of cancer cells. However, the epigenetic mechanisms by which cancer cell fate programs are  impaired are poorly understood. Here, I aim to address this question in two cancers that are clearly driven by  chromatin mis-­regulation: acute myeloid leukemia (AML) and pediatric high grade gliomas (HGGs) such as  diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). AML driver mutations commonly involve translocations of chromatin  regulatory genes, and DIPG driver mutations occur in histone H3 in 80% of cases. Both AML and HGGs arise  in poorly-­differentiated cells, and I hypothesize that chromatin factors help sustain these improper  differentiation programs. “Differentiation therapy” aims to treat such cancers by inducing cellular maturation to  disable self-­renewal and halt proliferation. While differentiation therapy has only been used in the  promyelocytic subtype of AML (APL), my preliminary data suggest that this approach may be successful in  non-­APL AMLs and HGGs if the critical epigenetic programs regulating cell fate can be identified and  manipulated. Indeed, we have already obtained leads on promising small molecule inhibitors and genetic  targets that promote differentiation. In this proposal, I will take similar strategies to interrogate the epigenetic  basis of AML and HGG cancer cell fate. My approach will involve (1) Integrative epigenomic profiling of  induced differentiation programs in genetically-­defined or patient-­derived cancer cell line models with relevant  drivers to identify a “roadmap” to cancer cell differentiation, (2) High throughput CRISPR-­Cas9-­based  screening of these cellular models to identify chromatin factors that regulate differentiation, (3) Biochemical  analyses to identify the molecular mechanisms by which existing screen hits and those found in future screens  manipulate chromatin to influence cancer cell fate, and (4) Validation of findings in pre-­clinical animal models  and in clinical sample analyses. While I will lead all aspects of this investigation, I will have direct support from  several world authorities in AML and HGG. Ultimately, the goal of this project is to identify novel therapeutic  targets and approaches for AML and HGG. In the future, my aim is for this work to open the door to the  generalizable concept of using epigenetic manipulation to therapeutically target cancer cell identity programs.

摘要 癌症表观基因组是显著异常的，并且染色质因子通常在许多肿瘤中突变。 最近的功能研究表明，染色质的错误调节可以促进去上皮细胞分化 然而，癌细胞命运程序所依赖的表观遗传学机制， 在这里，我的目标是解决两种癌症中的这个问题，这两种癌症显然是由 染色质失调：急性髓性白血病（AML）和小儿高级别胶质瘤（HGG），如 弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPG）AML驱动突变通常涉及染色质易位 在80%的病例中，组蛋白H3中发生DIPG驱动突变。 在低分化的细胞中，我假设染色质因素有助于维持这些不正常的细胞， 分化程序。“分化疗法”旨在通过诱导细胞成熟来治疗此类癌症， 而分化治疗仅用于肿瘤细胞的分化， 早幼粒细胞亚型AML（APL），我的初步数据表明，这种方法可能是成功的， 如果能够确定调节细胞命运的关键表观遗传程序， 事实上，我们已经获得了有前途的小分子抑制剂和遗传学的线索。 促进分化的目标。在这个建议中，我将采取类似的策略来询问表观遗传 AML和HGG癌细胞命运的基础。我的方法将涉及（1）整合表观基因组分析， 在遗传学定义的或患者来源的癌细胞系模型中诱导分化程序， 驱动因素，以确定癌细胞分化的“路线图”，（2）基于CRISPR-CRISPRCas 9-CRISPRCas 9-CRISPR-CRISPRCas 9-CRISPR-CRISPR-CRISPRCas 9-CRISPR-CRISPR-CRISPR-CRISPR-CRISPRCas 9-CRISPR-CRISPR-CRISPR-CRISPR-CRIS 筛选这些细胞模型以鉴定调节分化的染色质因子，（3）生物化学 分析以确定现有筛选命中和未来筛选中发现的分子机制 操纵染色质以影响癌细胞的命运，以及（4）在癌前临床动物模型中验证发现 和临床样本分析。虽然我将领导这项调查的所有方面，但我将得到来自 最终，该项目的目标是确定新的治疗方法， 目标和方法的AML和HGG。在未来，我的目标是这项工作打开大门， 使用表观遗传操作来治疗靶向癌细胞身份程序的可推广概念。