Novel PET Radiotracer for Muscarinic M1 Receptor

用于毒蕈碱 M1 受体的新型 PET 放射性示踪剂

• 批准号: 9365677
• 负责人: YIYUN HENRY HUANG
• 金额: $ 82.34万
• 依托单位: YALE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-01 至 2020-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9365677
• 关键词: Acetylcholine; Acetylcholinesterase Inhibitors; Age; Age-Years; Agonist; Allosteric Site; Alzheimer' s Disease; Binding; Binding Sites; Biological Markers; Biomedical Research; Blood specimen; Brain; Cholinergic Receptors; Clinical; Clinical Trials; Cognitive; Cognitive deficits; Communities; Data; Detection; Development; Disease; Dose; Drug Kinetics; Drug Targeting; Ensure; Evaluation; Female; Functional disorder; Goals; Hour; Human; Image; Imaging Techniques; Impaired cognition; Investigation; Kinetics; Knowledge; Maintenance; Measurement; Memory; Mental disorders; Methods; Modeling; Muscarinic Acetylcholine Receptor; Muscarinic M1 Receptor; Neurologic; Neurotransmitters; Oral; Patients; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Physiology; Physostigmine; Play; Positron-Emission Tomography; Protocols documentation; Reporting; Reproducibility; Residual state; Resolution; Role; Scanning; Schizophrenia; Scopolamine; Sensory Receptors; Signal Transduction; Specificity; Structure; Synapses; System; Testing; Therapeutic Agents; Time; Tissues; Tracer; Translating; Validation; age effect; age related; bioimaging; clinical application; cognitive testing; donepezil; drug development; experience; experimental study; healthy volunteer; imaging agent; in vivo; in vivo imaging; insight; male; nervous system disorder; neuropsychiatric disorder; new therapeutic target; non-invasive imaging; nonhuman primate; novel; novel therapeutics; pre-clinical; radiotracer; receptor; receptor expression; receptor function; sex; targeted treatment; treatment response

The acetylcholine neurotransmitter system plays an important role in the maintenance of normal physiology  such as memory function, and its dysregulation/dysfunction has been implicated in a variety of neurological and  psychiatric  disease,  especially  in  cognitive  impairments  associated  with  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  schizophrenia. The muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) are important targets for drug development in  AD  and  schizophrenia.  Agonists  at  the  orthosteric  or  allosteric  sites  of  the  M1  subtype  receptor  are  currently  under development as drugs for the treatment of cognitive deficits. Positron Emission Tomography (PET) is a  non-­invasive imaging technique that allows the in vivo investigation of neuroreceptors in the living body and in  receptor  occupancy  studies  of  emerging  drugs.    The  availability  of  PET  imaging  agents  selective  for  the  M1  AChR  will  provide  a  non-­invasive  biomarker  to  interrogate  this  receptor  subtype  in  vivo  in  humans  and  gain  insights  into  its  function  and  dysfunction  in  diseases.  Further,  PET  imaging  with  an  M1  AChR  selective  radiotracer can be used as an in vivo biomarker to assess target engagement and correlate target occupancy,  dose exposure and therapeutic response of emerging M1 AChR-­targeting drugs in clinical trials, thus aiding the  development of novel therapeutic agents.  There have been no prior reports of validated, selective PET radiotracers for use in humans to image M1  AChR. We are the first to carry out the radiosynthesis of a selective M1 AChR radiotracer, 11C-­EMO, and  evaluated it in non-­human primates. Further we have performed preliminary characterization of this novel PET  radiotracer in humans and demonstrated its usefulness to image and quantify M1 AChR availability in the  brain. In this application, we propose to fully validate 11C-­EMO for the imaging and quantification of M1 AChR  in humans and for detection of changes in synaptic acetylcholine concentrations. Our ultimate goal is to  provide the biomedical imaging community with an optimal, selective PET radiotracer for in vivo imaging of M1  AChR in humans. The development and successful deployment of a suitable PET imaging agent for M1 AChR  will enable, for the first time, the in vivo investigation of this receptor subtype in psychiatric and neurological  diseases, and drug occupancy studies of emerging M1 AChR targeting therapeutic agents.

乙酰胆碱-神经递质代谢系统在维持机体正常生理状态中起着非常重要的作用。 例如记忆的功能，以及它的调节失调/功能障碍，已经被认为与一系列的神经功能障碍和疾病有关。 精神疾病，特别是认知功能障碍与阿尔茨海默氏症(AD)相关。 精神分裂症。主要的毒扁豆碱能乙酰胆碱受体(MAChRs)是近年来药物开发的重要靶点。 AD和精神分裂症。主要激动剂作用于第一M1亚型受体的第二正构体或第二变构受体。 在开发中，随着认知功能障碍的主要治疗药物的出现，正电子发射断层扫描(PET)技术正在成为一种新的治疗方法。 非侵入性神经成像技术是一种能够在活体内对神经受体进行研究的技术，它可以在体内观察活体和体表的神经受体。 受体占有率是对新兴药物的研究。了解PET和显像剂的可用性，以及M1的选择性药物。 ACHR还将为我们提供一种先进的非侵入性生物标记物，用于在人类体内研究和获得这种新的受体亚型。 深入了解其在各种疾病中的功能变化和功能障碍。此外，我们还对核磁共振成像进行了研究，并对其M1和AChR进行了选择性检查。 放射性示踪剂也可以被用作体内生物标记物的一个指标，以评估目标的参与程度，并将目标与入住率关联起来。 在一些临床药物试验中，新兴药物M1和AChR-靶向药物的剂量、暴露和治疗反应，从而有助于该研究。 新型治疗性药物的发展趋势。 此前几乎没有任何报道称，有经过验证的、具有选择性的PET和放射性示踪剂可供人类使用，以对M1进行成像。 Achr.我们是世界上第一个开展放射性合成技术的公司，该技术是一种新型的选择性核素M1和AChR的放射性示踪剂，以及11C-？emo。 在一些非人类的灵长类动物身上进行了评估。此外，我们还对这部新小说的PET进行了初步的表征。 放射性示踪剂在人类中的应用证明了其在成像和量化药物M1和AChR的可用性方面的有效性。 Brain。在这一应用中，我们将提出对11C-emo进行全面验证的方法，以进一步提高M1和AChR的成像能力和量化能力。 在人类中，为了检测突触和乙酰胆碱浓度的变化，我们的最终目标是。 为全球生物医学和成像领域提供一种最优、最具选择性的PET和放射性示踪剂产品，用于体内肿瘤M1的成像研究。 ACHR在人类中进行了研究。我们成功地开发了一种适用于人类M1和AChR的新型PET成像助剂。 这将首次使这一受体亚型在精神疾病和神经系统疾病中的体内研究成为可能。 疾病、疾病和药物占有率：针对主要治疗性药物的新兴药物M1和AChR的研究。