Novel PET Radiotracer for Muscarinic M1 Receptor

点击翻译按钮获取中文摘要

The acetylcholine neurotransmitter system plays an important role in the maintenance of normal physiology  such as memory function, and its dysregulation/dysfunction has been implicated in a variety of neurological and  psychiatric  disease,  especially  in  cognitive  impairments  associated  with  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  schizophrenia. The muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) are important targets for drug development in  AD  and  schizophrenia.  Agonists  at  the  orthosteric  or  allosteric  sites  of  the  M1  subtype  receptor  are  currently  under development as drugs for the treatment of cognitive deficits. Positron Emission Tomography (PET) is a  non-­invasive imaging technique that allows the in vivo investigation of neuroreceptors in the living body and in  receptor  occupancy  studies  of  emerging  drugs.    The  availability  of  PET  imaging  agents  selective  for  the  M1  AChR  will  provide  a  non-­invasive  biomarker  to  interrogate  this  receptor  subtype  in  vivo  in  humans  and  gain  insights  into  its  function  and  dysfunction  in  diseases.  Further,  PET  imaging  with  an  M1  AChR  selective  radiotracer can be used as an in vivo biomarker to assess target engagement and correlate target occupancy,  dose exposure and therapeutic response of emerging M1 AChR-­targeting drugs in clinical trials, thus aiding the  development of novel therapeutic agents.  There have been no prior reports of validated, selective PET radiotracers for use in humans to image M1  AChR. We are the first to carry out the radiosynthesis of a selective M1 AChR radiotracer, 11C-­EMO, and  evaluated it in non-­human primates. Further we have performed preliminary characterization of this novel PET  radiotracer in humans and demonstrated its usefulness to image and quantify M1 AChR availability in the  brain. In this application, we propose to fully validate 11C-­EMO for the imaging and quantification of M1 AChR  in humans and for detection of changes in synaptic acetylcholine concentrations. Our ultimate goal is to  provide the biomedical imaging community with an optimal, selective PET radiotracer for in vivo imaging of M1  AChR in humans. The development and successful deployment of a suitable PET imaging agent for M1 AChR  will enable, for the first time, the in vivo investigation of this receptor subtype in psychiatric and neurological  diseases, and drug occupancy studies of emerging M1 AChR targeting therapeutic agents.