Novel PET Radiotracer for Muscarinic M1 Receptor

乙酰胆碱神经递质系统在维持正常生理功能中起着重要作用 例如记忆功能，其失调/功能障碍已经涉及多种神经学， 精神疾病，特别是与阿尔茨海默病（AD）相关的认知障碍， 精神分裂症毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）是药物开发的重要靶标， AD和精神分裂症 目前，在M1亚型受体的正构或变构位点的激动剂是 作为治疗认知缺陷的药物正在开发中。正电子发射断层扫描（PET）是一种 非侵入性成像技术，其允许活体内研究活体中的神经受体， 新兴药物的受体占有率研究。 对M1具有选择性的PET显像剂的可用性 AChR将提供一种非侵入性的生物标志物，以在人体内询问这种受体亚型，并获得 了解它在疾病中的功能和功能障碍。 此外，使用M1 AChR选择性显像剂的PET成像可用于 放射性示踪剂可用作体内生物标记物以评估靶结合和关联靶占有， 剂量暴露和治疗反应的新兴M1乙酰胆碱受体-靶向药物在临床试验中，从而帮助 开发新的治疗药物。 之前没有关于经验证的、选择性PET放射性示踪剂用于人体M1成像的报告 乙酰胆碱受体我们是第一个进行选择性M1 AChR放射性示踪剂11 C-β-EMO的放射合成的， 在非灵长类动物身上进行了评估。此外，我们还对这种新型PET进行了初步表征 放射性示踪剂，并证明其有用的图像和量化M1乙酰胆碱受体的可用性，在人类 个脑袋在本申请中，我们建议充分验证11 C-β-EMO用于M1 AChR的成像和定量 并用于检测突触乙酰胆碱浓度的变化。我们的最终目标是 为生物医学成像界提供了一种用于M1体内成像的最佳选择性PET放射性示踪剂 人类的AChR M1 AChR合适PET显像剂的开发和成功部署 这将首次使这种受体亚型在精神和神经系统中的体内研究成为可能。 疾病和新兴的M1 AChR靶向治疗剂的药物占有率研究。

The acetylcholine neurotransmitter system plays an important role in the maintenance of normal physiology  such as memory function, and its dysregulation/dysfunction has been implicated in a variety of neurological and  psychiatric  disease,  especially  in  cognitive  impairments  associated  with  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  schizophrenia. The muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) are important targets for drug development in  AD  and  schizophrenia.  Agonists  at  the  orthosteric  or  allosteric  sites  of  the  M1  subtype  receptor  are  currently  under development as drugs for the treatment of cognitive deficits. Positron Emission Tomography (PET) is a  non-­invasive imaging technique that allows the in vivo investigation of neuroreceptors in the living body and in  receptor  occupancy  studies  of  emerging  drugs.    The  availability  of  PET  imaging  agents  selective  for  the  M1  AChR  will  provide  a  non-­invasive  biomarker  to  interrogate  this  receptor  subtype  in  vivo  in  humans  and  gain  insights  into  its  function  and  dysfunction  in  diseases.  Further,  PET  imaging  with  an  M1  AChR  selective  radiotracer can be used as an in vivo biomarker to assess target engagement and correlate target occupancy,  dose exposure and therapeutic response of emerging M1 AChR-­targeting drugs in clinical trials, thus aiding the  development of novel therapeutic agents.  There have been no prior reports of validated, selective PET radiotracers for use in humans to image M1  AChR. We are the first to carry out the radiosynthesis of a selective M1 AChR radiotracer, 11C-­EMO, and  evaluated it in non-­human primates. Further we have performed preliminary characterization of this novel PET  radiotracer in humans and demonstrated its usefulness to image and quantify M1 AChR availability in the  brain. In this application, we propose to fully validate 11C-­EMO for the imaging and quantification of M1 AChR  in humans and for detection of changes in synaptic acetylcholine concentrations. Our ultimate goal is to  provide the biomedical imaging community with an optimal, selective PET radiotracer for in vivo imaging of M1  AChR in humans. The development and successful deployment of a suitable PET imaging agent for M1 AChR  will enable, for the first time, the in vivo investigation of this receptor subtype in psychiatric and neurological  diseases, and drug occupancy studies of emerging M1 AChR targeting therapeutic agents.