ApoE: Cellular and Molecular Mechanisms Controlling Neuronal Viability

项目总结： -- 载脂蛋白E(ApoE)基因e4是散发性阿尔茨海默病(AD)的最强遗传危险因子。 也与外伤性脑损伤后不良的预后有关。载脂蛋白E基因通常在脑星形胶质细胞中表达。 通过受体介导的细胞内吞作用进入神经细胞。神经细胞也可以在损伤和应激的几倍时间表达ApoE蛋白。 在那里，它可能会导致一系列严重的神经毒性疾病，最终导致神经退行性变。尽管我们的疾病越来越严重。 了解ApoE4参与AD发病机制的其他蛋白，以及ApoE4参与AD发病的机制。 神经毒性目前还没有很好的了解。最近在果蝇遗传学方面的新进展现在可以让我们更好地评估它。 载脂蛋白E的细胞来源对神经退行性变和行为的贡献是通过对细胞的独立控制来实现的 神经胶质细胞和神经元载脂蛋白E的表达。初步的研究数据表明，神经元载脂蛋白E的表达可诱导载脂蛋白E4的表达。 在我们的果蝇变态反应模型中，ApoE4的表达是导致ApoE4的原因。 在成年果蝇的大脑中存在细胞骨架和线粒体的异常。根据这些研究结果，我们做出了假设。 这就是ApoE4的神经毒性可以通过改变其主要的细胞来源和稳定肌动蛋白的能力而得到控制。 线粒体和Dyanmics。通过观察遗传分析工具在果蝇中的使用情况和对其尸检结果进行分析。 人类组织，在我们的提案中，旨在1)比较神经细胞和神经胶质细胞ApoE的神经退行性变。 表达，(2)调查ApoE4特异性基因中肌动蛋白的稳定性和线粒体基因的异常。 3)检查ApoE4阳性的人阿尔茨海默病和阿尔茨海默病患者脑组织中的这些相同的变化。 之前的工作来自我们的实验室，定义了细胞骨架功能稳定的重要性和线粒体功能障碍的重要性。 对于退行性肌萎缩侧索硬化症模型，我们非常有信心，这些初步的医学数据将为我们提供一种全新的、机械性的医学洞察力。 ApoE4介导的神经退行性变。这些研究将进一步强调ApoE4在细胞和分子生物学中的作用。 毒性是为了填补我们对这位重要的AD球员的理解上的一个根本空白。我的建议也是如此。 优势在于提供了多种实验方法，包括生物遗传学、分子生物学、细胞生物学、生物工程和生物工程。 人类神经病理学。最后，这些新的目标和方法将使我接触到新的医学研究和问题。 技巧是对我之前的职业训练的补充，并为我的独立做好准备，因为我将在职业生涯中继续前进。 职业生涯。

PROJECT SUMMARY    The apolipoprotein E (ApoE) e4 is the strongest genetic risk factor for sporadic Alzheimer’s disease (AD) and is  also  associated  with  poor  outcome  after  traumatic  brain  injury.  ApoE  is  commonly  expressed  in  astrocytes,  entering neurons via receptor-­mediated endocytosis. Neurons also express ApoE in times of injury and stress  where it contributes to a neurotoxic cascade that eventually leads to neurodegeneration. Despite our growing  understanding  of  other  proteins  in  the  pathogenesis  of  AD,  the  mechanisms  by  which  ApoE4  contributes  to  neurotoxicity  are  not  well  understood.  Recent  advances  in  Drosophila  genetics  now  allow  us  to  assess  the  contributions of ApoE cellular source to neurodegeneration and behavior through independent manipulation of  glial  and  neuronal  expression.  Preliminary  data  suggest  that  neuronal  ApoE  expression  induces  an  ApoE4  isoform-­specific neurodegeneration in our Drosophila tauopathy model. Additionally, ApoE4 expression causes  cytoskeletal and mitochondrial abnormalities in adult Drosophila brain. Based on these results, we hypothesize  that  ApoE4  neurotoxicity  is  controlled  through  its  cellular  source  and  ability  to  stabilize  actin  and  impair  mitochondrial dyanmics. Through the use of genetic tools in Drosophila and examination of postmortem  human  tissue,  our  proposal  aims  to  1)  compare  neurodegeneration  from  neuronal  vs.  glial  ApoE  expression,  2)  investigate  actin  stabilization  and  mitochondrial  abnormalities  in  ApoE4-­specific  neurodegeneration, and 3) examine these same changes in ApoE4-­positive human AD tissue. Based on  previous work from our lab defining the importance of cytoskeletal stabilization and mitochondrial dysfunction in  degenerative tauopathy models, we are confident that these preliminary data provide a novel mechanistic insight  into ApoE4-­mediated neurodegeneration. These studies will highlight both the cellular and molecular roles of its  toxicity  to  fill  fundamental  gaps  in  our  understanding  of  this  important  AD  player.  My  proposal  also  takes  advantage  of  a  variety  of  experimental  approaches,  including  genetics,  molecular  biology,  cell  biology,  and  human  neuropathology.  Finally,  these  goals  and  approaches  will  expose  me  to  new  research  questions  and  techniques  to  complement  my  previous  training  and  prepare  me  for  independence  as  I  move  forward  in  my  career.