ApoE: Cellular and Molecular Mechanisms Controlling Neuronal Viability

项目总结

PROJECT SUMMARY    The apolipoprotein E (ApoE) e4 is the strongest genetic risk factor for sporadic Alzheimer’s disease (AD) and is  also  associated  with  poor  outcome  after  traumatic  brain  injury.  ApoE  is  commonly  expressed  in  astrocytes,  entering neurons via receptor-­mediated endocytosis. Neurons also express ApoE in times of injury and stress  where it contributes to a neurotoxic cascade that eventually leads to neurodegeneration. Despite our growing  understanding  of  other  proteins  in  the  pathogenesis  of  AD,  the  mechanisms  by  which  ApoE4  contributes  to  neurotoxicity  are  not  well  understood.  Recent  advances  in  Drosophila  genetics  now  allow  us  to  assess  the  contributions of ApoE cellular source to neurodegeneration and behavior through independent manipulation of  glial  and  neuronal  expression.  Preliminary  data  suggest  that  neuronal  ApoE  expression  induces  an  ApoE4  isoform-­specific neurodegeneration in our Drosophila tauopathy model. Additionally, ApoE4 expression causes  cytoskeletal and mitochondrial abnormalities in adult Drosophila brain. Based on these results, we hypothesize  that  ApoE4  neurotoxicity  is  controlled  through  its  cellular  source  and  ability  to  stabilize  actin  and  impair  mitochondrial dyanmics. Through the use of genetic tools in Drosophila and examination of postmortem  human  tissue,  our  proposal  aims  to  1)  compare  neurodegeneration  from  neuronal  vs.  glial  ApoE  expression,  2)  investigate  actin  stabilization  and  mitochondrial  abnormalities  in  ApoE4-­specific  neurodegeneration, and 3) examine these same changes in ApoE4-­positive human AD tissue. Based on  previous work from our lab defining the importance of cytoskeletal stabilization and mitochondrial dysfunction in  degenerative tauopathy models, we are confident that these preliminary data provide a novel mechanistic insight  into ApoE4-­mediated neurodegeneration. These studies will highlight both the cellular and molecular roles of its  toxicity  to  fill  fundamental  gaps  in  our  understanding  of  this  important  AD  player.  My  proposal  also  takes  advantage  of  a  variety  of  experimental  approaches,  including  genetics,  molecular  biology,  cell  biology,  and  human  neuropathology.  Finally,  these  goals  and  approaches  will  expose  me  to  new  research  questions  and  techniques  to  complement  my  previous  training  and  prepare  me  for  independence  as  I  move  forward  in  my  career.