Nephropathy in Obesity and Diabetes: Prevention and Treatment

肥胖和糖尿病引起的肾病:预防和治疗

基本信息

  • 批准号:
    9275379
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-10-01 至 2017-09-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Obesity, insulin resistance, and diabetes mellitus are the leading causes of renal and cardiovascular disease in the Veteran as well as in the general US population. In spite of all the beneficial interventions implemented, renal injury progresses in most of these patients. Additional treatment modalities that modulate the pathogenic pathways involved in obesity and diabetic nephropathy are therefore urgently needed. In this proposal we will test the potential role of inhibition of the sterol regulatory element binding proteins in prevention and treatment of kidney disease in obesity and diabetes. IN SPECIFIC AIM 1 WE WILL DETERMINE THE EFFECTS OF RENAL PODOCYTE SPECIFIC SREBP OVEREXPRESSION or RENAL PODOCYTE SPECIFIC SREBP DELETION IN KIDNEY DISEASE IN OBESITY AND DIABETES. In Specific Aim 1A we will determine the effects of diet induced obesity and diabetes in development of renal disease in a) wild type vs. b) podocyte SREBP overexpressing mice. In Specific Aim 1B we will determine the effects of diet induced obesity and diabetes in development of renal disease in a) wild type vs. b) podocyte SREBP knockout mice. In Specific Aim 1C we will determine the direct effects of SREBP silencing or overexpression in response of human podocytes to high glucose or fatty acids. IN SPECIFIC AIM 2 WE WILL DETERMINE THE EFFECTS OF SREBP ACTIVITY INHIBITION IN KIDNEY DISEASE IN OBESITY AND DIABETES. We will determine the effects of dissimilar inhibitors of SREBP activity 1) Betulin, 2) FGH10019, and 3) Metformin in diabetic kidney disease. In Specific Aim 2A we will perform preventive studies; that is treatments will be started at the onset of diabetes. In Specific Aim 2B we will perform treatment studies; that is treatments will be started once there is evidence of kidney disease which will better simulate the clinical setting. In Specific Aim 2C we will determine if Betulin, FGH10019, and Metformin have direct effects to modulate the response of human podocytes to high glucose and fatty acids and if these affects are specifically mediated via inhibition of SREBPs. Impact and Innovation: The potential role of the small molecule inhibitors of SREBP activation in modulating renal disease in obesity and diabetes renal disease is very novel and will have major translational implications for the treatment of diabetes and obesity-related renal and cardiovascular complications. Innovative aspects of this proposal include: a) Determine the effects of recently developed small molecule inhibitors of SREBP activity in the kidney; b) Study mice with kidney podocyte specific knockout or overexpression of SREBPs to determine the direct renal effects of SREBPs in regulation of renal lipid metabolism and kidney disease in obesity and diabetes. c) Determine the effects of SREBP overexpression or knockout and the small molecule inhibitors of SREBP activation in human podocyte cells in culture to determine the direct effects of SREBPs in renal cells independent of systemic alterations in metabolism; d) Mechanistic studies in podocytes in culture to determine how SREBPs modulate podocyte cell function and cell injury.
描述(由申请人提供): 肥胖,胰岛素抵抗和糖尿病是老兵以及美国普通人群中肾脏和心血管疾病的主要原因。尽管实施了所有有益的干预措施,但大多数患者的肾脏损伤仍在进行。因此,迫切需要调节肥胖和糖尿病肾病所涉及的致病途径的其他治疗方式。在此提案中,我们将测试抑制固醇调节元件结合蛋白在预防和治疗中的潜在作用 肥胖和糖尿病中的肾脏疾病。在特定的目标1中,我们将确定肾脏足细胞特异性SREBP过表达或肾脏足细胞在肥胖和糖尿病中肾脏疾病中特异性SREBP缺失的影响。在特定的目标1a中,我们将确定饮食诱导的肥胖症和糖尿病在a)野生型与b)podocyte srebp过表达的小鼠中的影响。在特定的目标1b中,我们将确定饮食诱导的肥胖症和糖尿病在a)野生型与b)Podocyte srebp敲除小鼠中的影响。在特定的目标1C中,我们将确定SREBP沉默或过表达对人足细胞对高葡萄糖或脂肪酸的反应的直接影响。在特定目标2中,我们将确定SREBP活性抑制在肥胖和糖尿病中肾脏疾病的影响。我们将确定SREBP活性不同抑制剂的影响1)Betulin,2)FGH10019和3)二甲双胍在糖尿病肾脏疾病中。在特定的目标2a中,我们将进行预防性研究;这就是治疗方法将在糖尿病开始时开始。在特定的目标2b中 我们将进行治疗研究;一旦有肾脏疾病的证据,将开始治疗,这将更好地模拟临床环境。在特定的目标2C中,我们将确定β,FGH10019和二甲双胍是否具有直接作用来调节人足细胞对高葡萄糖和脂肪酸的反应,以及这些影响是否通过抑制SRIBPS特异性介导。影响与创新:SREBP激活小分子抑制剂在调节肥胖症和糖尿病肾脏疾病中的潜在作用非常新颖,将对糖尿病和与肥胖相关的肾脏和心血管复杂性的治疗产生重大的翻译意义。该提案的创新方面包括:a)确定肾脏中SREBP活性的小分子抑制剂的影响; b)研究小鼠用肾足细胞特异性敲除或SREBP的过表达,以确定SREBPS在肥胖和糖尿病中调节肾脏脂质代谢和肾脏疾病的直接肾作用。 c)确定培养物中SREBP过表达或基因敲除和SREBP激活的小分子抑制剂的影响,以确定SREBPS在肾细胞中与代谢中系统性改变无关的肾细胞中的直接作用; d)培养中足细胞的机械研究,以确定SREBPS如何调节足细胞功能和细胞损伤。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Endoplasmic reticulum stress effector CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) regulates chronic kidney disease-induced vascular calcification.
  • DOI:
    10.1161/jaha.114.000949
  • 发表时间:
    2014-06-24
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.4
  • 作者:
    Miyazaki-Anzai S;Masuda M;Demos-Davies KM;Keenan AL;Saunders SJ;Masuda R;Jablonski K;Cavasin MA;Kendrick J;Chonchol M;McKinsey TA;Levi M;Miyazaki M
  • 通讯作者:
    Miyazaki M
Dual activation of the bile acid nuclear receptor FXR and G-protein-coupled receptor TGR5 protects mice against atherosclerosis.
  • DOI:
    10.1371/journal.pone.0108270
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Miyazaki-Anzai S;Masuda M;Levi M;Keenan AL;Miyazaki M
  • 通讯作者:
    Miyazaki M
PERK-eIF2α-ATF4-CHOP signaling contributes to TNFα-induced vascular calcification.
  • DOI:
    10.1161/jaha.113.000238
  • 发表时间:
    2013-09-05
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.4
  • 作者:
    Masuda M;Miyazaki-Anzai S;Levi M;Ting TC;Miyazaki M
  • 通讯作者:
    Miyazaki M
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