An anti-diabetic microRNA that promotes metabolically healthy obesity

一种抗糖尿病 microRNA，可促进代谢健康的肥胖

• 批准号: 9367450
• 负责人: Sean Hartig
• 金额: $ 39.63万
• 依托单位: BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-18 至 2022-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9367450
• 关键词: Adipocytes; Adipose tissue; Adult; Affect; Binding Sites; Body Weight; Cells; Child; Chronic; Clinical; Clinical Management; Comorbidity; Coupled; Data; Defect; Deposition; Diabetic mouse; Diet; Dietary intake; Energy Metabolism; Exhibits; Fatty Liver; Fatty acid glycerol esters; Feedback; Functional disorder; Genes; Genetic; Genetic Transcription; Glucose; Goals; Health; High Fat Diet; Homeostasis; Human; Impairment; Incidence; Individual; Inflammation; Inflammatory; Insulin; Insulin Resistance; Interferon-alpha; Intra-abdominal; Investigation; Lead; Link; Lipids; Liver; Measures; Mediating; Metabolic; Metabolic Diseases; MicroRNAs; Molecular; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Obese Mice; Obesity; Pathway interactions; Peripheral; Physiological; Refractory; Repression; Research; Risk; Role; STAT1 gene; Signal Transduction; Stress; Testing; Therapeutic Intervention; Tissue Expansion; Tissues; Transcriptional Regulation; Transducers; Transgenic Organisms; United States; Untranslated RNA; Visceral; base; cell type; chromatin immunoprecipitation; cohort; cytokine; diabetic; dietary excess; experimental study; fatty acid oxidation; improved; insulin sensitivity; mouse model; novel; obesity management; pressure; prevent; programs; public health relevance; subcutaneous; transcription factor

ABSTRACT    Chronic  dietary  energy  stress  on  white  adipose  tissue  (WAT)  promotes  fat  deposition  in  peripheral  tissues,  which accelerates insulin resistance and type 2 diabetes mellitus (T2DM).   Restoring the capacity of WAT to  safely sequester excess energy promotes insulin sensitivity in the face of diet-­induced obesity.  To this end, we  discovered  that  the  microRNA  miR-­30a  exhibits  reduced  expression  in  subcutaneous  fat  from  diabetic  mice  and humans compared to normal controls.  Our preliminary studies establish that miR-­30a confers upon WAT  the ability to withstand the pressure of high fat diet and prevent the co-­morbidities of obesity.  These changes  result  in  improved  whole-­body  insulin  sensitivity  coupled  with  muted  WAT  inflammation  and  reduced  hepatic  steatosis.  The effect of miR-­30a on WAT function coincides with complete blockade of STAT1 signaling, which  is  a  key  transducer  of  obesity-­linked  inflammatory  cytokines.      These  exciting  studies  support  the  hypothesis  that  systemic  insulin  sensitivity  is  preserved  by  miR-­30a  repression  of  STAT1-­mediated  inflammation  in  adipocytes.  Intriguingly, miR-­30a confers beneficial effects on glucose and lipid homeostasis without reducing  body  weight.  The  goal  of  this  proposal  is  to  critically  test  our  hypothesis  by  challenging  our  genetic  mouse  models  of  miR-­30a  and  STAT1  expression  with  diet-­induced  obesity.    In  Aim  1,  we  will  define  the  basis  underpinning the metabolic effects of miR-­30a transgenic expression in WAT.  Aim 2 will evaluate the role of  the  inflammatory  transcription  factor  STAT1  in  mediating  the  metabolic  effects  of  miR-­30a  expression  in  subcutaneous  WAT.    Lastly,  Aim  3  will  establish  the  mechanisms  governing  the  transcriptional  regulation  of  miR-­30a.  Our investigation of the basis by which miR-­30a controls WAT function is significant because it will  expand  our  understanding  of  mechanisms  that  connect  obesity  with  T2DM.  At  the  completion  of  our  studies,  we  will  have  identified  mechanisms  that  might  be  exploited  in  therapies  to  manage  insulin  resistance  and  T2DM.    PUBLIC  HEALTH  RELEVANCE:  Insulin  resistance  and  T2DM  are  chronic  health  problems  in  the  United  States.    Mechanisms  that  improve  insulin  sensitivity  by  restoring  proper  fat  storage  mechanisms  represent new paradigms for clinical management of obesity.

摘要   对白色脂肪组织（WAT）的慢性膳食能量应激促进外周组织中的脂肪沉积， 其加速胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2 DM）。 恢复WAT的能力， 安全地隔离多余的能量，促进胰岛素敏感性，面对饮食失调引起的肥胖。为此，我们 发现microRNAmiR-miR 30 a在糖尿病小鼠皮下脂肪中的表达减少 我们的初步研究表明，miR-130 a可使WAT发生改变， 承受高脂肪饮食压力和预防肥胖并发症的能力。这些变化 导致改善全身胰岛素敏感性，同时减轻WAT炎症， miR-130 a对WAT功能的作用与STAT 1信号传导的完全阻断一致， 是肥胖症相关炎症细胞因子的关键转换器。 这些令人兴奋的研究支持了 全身胰岛素敏感性通过miR-130 a抑制STAT 1-β介导的炎症而得以保持， 有趣的是，miR-130 a对葡萄糖和脂质稳态具有有益的作用，而不降低脂肪细胞的生长。 这个提议的目的是通过挑战我们的遗传小鼠来严格检验我们的假设。 miR-130 a和STAT 1表达与饮食诱导肥胖的模型。 在目标1中，我们将定义基础 支持miR-130 a转基因表达在WAT中的代谢效应。目的2将评估miR-130 a在WAT中的作用。 炎症转录因子STAT 1介导miR-30 a表达的代谢效应， 皮下WAT。 最后，目标3将建立控制转录调控的机制， 我们对miR-130 a控制WAT功能的基础的研究是重要的，因为它将 扩大我们对肥胖与T2 DM联系机制的理解。在我们的研究完成时， 我们将确定可能用于治疗胰岛素抵抗的机制， 2型糖尿病。 公共卫生相关性：胰岛素抵抗和2型糖尿病是慢性健康问题， 美国的 通过恢复适当的脂肪储存机制来改善胰岛素敏感性的机制 代表了肥胖症临床管理的新范例。