An anti-diabetic microRNA that promotes metabolically healthy obesity

点击翻译按钮获取中文摘要

ABSTRACT    Chronic  dietary  energy  stress  on  white  adipose  tissue  (WAT)  promotes  fat  deposition  in  peripheral  tissues,  which accelerates insulin resistance and type 2 diabetes mellitus (T2DM).   Restoring the capacity of WAT to  safely sequester excess energy promotes insulin sensitivity in the face of diet-­induced obesity.  To this end, we  discovered  that  the  microRNA  miR-­30a  exhibits  reduced  expression  in  subcutaneous  fat  from  diabetic  mice  and humans compared to normal controls.  Our preliminary studies establish that miR-­30a confers upon WAT  the ability to withstand the pressure of high fat diet and prevent the co-­morbidities of obesity.  These changes  result  in  improved  whole-­body  insulin  sensitivity  coupled  with  muted  WAT  inflammation  and  reduced  hepatic  steatosis.  The effect of miR-­30a on WAT function coincides with complete blockade of STAT1 signaling, which  is  a  key  transducer  of  obesity-­linked  inflammatory  cytokines.      These  exciting  studies  support  the  hypothesis  that  systemic  insulin  sensitivity  is  preserved  by  miR-­30a  repression  of  STAT1-­mediated  inflammation  in  adipocytes.  Intriguingly, miR-­30a confers beneficial effects on glucose and lipid homeostasis without reducing  body  weight.  The  goal  of  this  proposal  is  to  critically  test  our  hypothesis  by  challenging  our  genetic  mouse  models  of  miR-­30a  and  STAT1  expression  with  diet-­induced  obesity.    In  Aim  1,  we  will  define  the  basis  underpinning the metabolic effects of miR-­30a transgenic expression in WAT.  Aim 2 will evaluate the role of  the  inflammatory  transcription  factor  STAT1  in  mediating  the  metabolic  effects  of  miR-­30a  expression  in  subcutaneous  WAT.    Lastly,  Aim  3  will  establish  the  mechanisms  governing  the  transcriptional  regulation  of  miR-­30a.  Our investigation of the basis by which miR-­30a controls WAT function is significant because it will  expand  our  understanding  of  mechanisms  that  connect  obesity  with  T2DM.  At  the  completion  of  our  studies,  we  will  have  identified  mechanisms  that  might  be  exploited  in  therapies  to  manage  insulin  resistance  and  T2DM.    PUBLIC  HEALTH  RELEVANCE:  Insulin  resistance  and  T2DM  are  chronic  health  problems  in  the  United  States.    Mechanisms  that  improve  insulin  sensitivity  by  restoring  proper  fat  storage  mechanisms  represent new paradigms for clinical management of obesity.