Role of nociceptive sensory neuron/mast cell interactions in cutaneous allergic inflammation

项目摘要/摘要： 特应性皮炎(AD)是一种以皮肤瘙痒为特征的慢性复发性炎症性皮肤病。 皮肤发痒(皮肤)、湿疹、皮肤过敏和对无害的环境物质过敏，这些都会影响到他们。 20%的儿童生活在世界各地。阿尔茨海默病的病因尚不完全清楚，但包括各种类型的儿童免疫缺陷或免疫缺陷。 结构性细胞和多个细胞信号转导通路被认为可能有助于促进皮肤和皮损的进一步发展。 而免疫功能异常则发生在AD早期。皮肤肥大是一个复杂的器官，包含着庞大的肥大人口。 细胞(MC)通过一个由丰富的感觉神经纤维组成的错综复杂的神经纤维网络来支配和控制神经，其中包括包括伤害性感受器在内的神经纤维。 感觉神经可能会被有害的刺激或潜在的危险刺激激活。最近的研究结果表明，这一点是正确的。 不同亚型的伤害性感觉神经细胞，尤其重要的是通过影响专门的神经免疫反应细胞，可以更好地调节这些细胞。 保护性免疫反应和致病性免疫反应的研究进展。最近的其他一些研究表明，小鼠的皮肤。 MCS在与Mas相关的GG蛋白偶联受体中表现出编码新受体的主要基因的强烈表达。 (MRGPR)是一个家族成员(例如，他是小鼠体内P物质和[SP]的主要受体)，通过这些受体，MCs可能会受到影响。 独一无二的是，它与伤害性感受器相互作用。这个项目的核心假设是，它们之间的相互作用与TRPV1+，。 Tac1+1(即产生Sp的)伤害性感受器和Tac1+2+MCs在人类皮肤的未来发展过程中将发挥关键的作用。 病理学和免疫学异常与2型皮肤炎症有关。但这一假说是建立在理论基础上的。 以下是初步的研究结果：(1)在AD患者的皮肤组织中，TRPV1基因的表达增加。 采用小鼠实验性AD模型，在该模型中，皮肤暴露于粉尘螨提取物(Der)和粉尘螨(Der)。 葡萄球菌肠毒素B(SEB)可诱发一种皮肤病理改变和基因表达模式异常的皮炎。 与人类阿尔茨海默病的表达相似，我们发现：(2)TRPV1+伤害性受体基因和MCs，以及基因的表达。 Tac1基因(编码SSP的主要前体基因)，是Cclaudin基因结构失调所必需的基因，也是发育所必需的。 对于AD样皮肤和皮损，;(3)真皮MCs在物理上与人相互作用的过程中，会产生特异性的IgG1c和IgE。 皮肤是SP+的伤害性感受器；;和MCs(4)和mrgprb2是治疗SP诱导的皮肤炎症所必需的。我们现在希望。 为了更好地扩展这些观察结果，并通过使用最先进的遗传基因和细胞来探索它们之间的翻译相关性。 在小鼠身上进行的转移和研究旨在进一步了解伤害性感受器/MC和串扰信号在AD的早期发展过程中的作用机制。 皮肤病理，皮肤屏障功能受损，免疫功能异常，以及使用创新的生物成像技术。 需要分析和比较伤害性感受器/MC相互作用的方法在小鼠皮损和人类皮肤病中的相互作用。 我们认为，这项拟议的医疗研究计划将为我们提供对皮肤和神经免疫系统相互作用的新见解，这是我们可以做到的。 对2型皮肤炎症的影响，特别是对那些反映产生SP和肽能之间的相互作用的影响。 伤害性感受器和痛觉感受器都是AD的小鼠模型，也是AD患者的皮损皮肤。因此，我们的研究也是如此。 这些发现为进一步确定治疗阿尔茨海默病的新的治疗药物靶点提供了潜在的可能性，可能还包括治疗其他类型的阿尔茨海默病和2型糖尿病皮肤。 精神错乱。

Project Summary/Abstract  Atopic dermatitis (AD) is a chronic relapsing inflammatory disease of the skin, characterized by pruritus (severe  itching of the skin), eczema, and hypersensitivity to innocuous environmental substances, which affects 10-­ 20% of children worldwide. The etiology of AD is incompletely understood, but various types of immune or  structural cells and multiple cell signaling pathways are thought to contribute to the development of skin lesions  and immunological abnormalities in AD. The skin is a complex organ containing a large population of mast  cells (MCs) and innervated by an intricate network of abundant sensory nerve fibers, including “nociceptors” –  sensory nerves that are activated by harmful or potentially dangerous stimuli. Recent findings suggest that  subtypes of nociceptive sensory neurons, by importantly influencing specialized immune cells, can regulate the  development of both protective and pathogenic responses. Other recent studies have shown that mouse skin  MCs exhibit strong expression of genes encoding receptors in the Mas-­related G protein-­coupled receptors  (MRGPR) family (e.g., Mrgprb2: the receptor for the substance P [SP] in the mouse), through which MCs might  uniquely interact with nociceptors. The central hypothesis of this project is that interactions between Trpv1+,  Tac1+ (i.e., SP-­producing) nociceptors and Mrgprb2+ MCs play a critical role in the development of the skin  pathology and immunological abnormalities associated with type 2 skin inflammation. This hypothesis is based  on the following preliminary findings: (1) TRPV1 gene expression is increased in the skin of AD patients. (2-­4)  Using a mouse model of AD, in which epicutaneous exposure to Dermatophagoides farinae extract (Der f) and  staphylococcal enterotoxin B (SEB) induces a dermatitis whose skin pathology and gene expression pattern  are similar to those in human AD, we found that: (2) Trpv1+ nociceptors and MCs, as well as expression of the  Tac1 gene (encoding the precursor for SP), are required for dysregulation of claudin 1 structure, development  of AD-­like skin lesions, and production of Der f-­specific IgG1 and IgE;; (3) dermal MCs physically interact with  skin SP+ nociceptors;; and (4) MCs and Mrgprb2 are required for SP-­induced skin inflammation. We now wish  to extend these observations and explore their translational relevance by using state-­of-­the-­art genetic and cell  transfer studies in mice to understand the mechanisms of nociceptor/MC cross-­talk in the development of AD  skin pathology, impaired barrier function, and immunological abnormalities, and to use innovative imaging  approaches to analyze and compare nociceptor/MC interactions in lesional skin of mice and in humans with  AD. We think that the proposed studies will provide new insights into skin neuro-­immune interactions that can  influence type 2 skin inflammation, particularly those reflecting interactions between SP-­producing peptidergic  nociceptors and MCs, both in a mouse model of AD and in lesional skin of patients with AD. Accordingly, our  findings have the potential to identify new therapeutic targets for treating AD and perhaps other type 2 skin  disorders.