Regulation of the actin filament pointed end dynamics in health and disease

健康和疾病中肌动蛋白丝尖端动态的调节

基本信息

  • 批准号:
    9310099
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40.98万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-06-01 至 2021-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Alterations in the thin filaments involved in cardiac/skeletal muscle contraction often produce cardiomyopathies/nemaline myopathies with fatal consequences. Our long-term goal is to identify the components and molecular mechanisms regulating actin architecture in muscle during normal development and disease. Our short-term goal is to determine the mechanisms of how thin filament lengths are regulated by the actin filament pointed end binding proteins, leiomodin (Lmod) and tropomoduin (Tmod). Polymerization at the pointed end determines thin filament length and is regulated directly by the binding of tropomodulin (Tmod) and leiomodin (Lmod). This binding is enhanced by the integral thin filament component, tropomyosin (Tpm). We hypothesize that maintenance of thin filament length requires the antagonistic action of Tmod and Lmod; that is, the role of Tmod is to prevent elongation at the pointed end while Lmod allows elongation. We also predict that Tmod and Lmod binding and action at the pointed end is determined by different arrangements of their Tpm- and actin-binding sites. To achieve our goals, a powerful, multidisciplinary collaboration has been established between the Kostyukova laboratory at Washington State University (with expertise in protein structure, structural biochemistry and biophysical properties of actin filaments and regulatory proteins) and the Gregorio laboratory at the University of Arizona (with expertise in the molecular, cellular and developmental biology of myofibril assembly). In this proposal we will combine a broad range of state-of-the-art approaches such as determination of high-resolution atomic structure of Lmod /Tpm binding interface, and use of advanced microscopy and physiological assessment of myocytes from Lmod2 or Lmod3 null mice to test our molecular designs. The proposed experiments will connect Lmod-related thin filament alterations with familial myopathies. A better understanding of thin filament function and of its regulation is critical to better understand muscle disease pathogenesis, to improve diagnostics and to potentially identify novel drug targets.
参与心肌/骨骼肌收缩的细丝的改变通常会产生 具有致命后果的心肌病/线虫性肌病。我们的长期目标是确定 在正常发育过程中调节肌肉肌动蛋白结构的组分和分子机制 和疾病我们的短期目标是确定细纤维长度是如何被调节的机制, 肌动蛋白丝尖端结合蛋白,leiomodin(Lmod)和tropomoduin(Tmod)。聚合反应 尖端决定细丝长度,并直接受原调节蛋白(Tmod)的结合调节 和leiomodin(Lmod)。这种结合通过完整的细丝组分原肌球蛋白(Tpm)增强。 我们推测,细丝长度的维持需要Tmod和Lmod的拮抗作用; 也就是说,Tmod的作用是防止尖端处的伸长,而Lmod允许伸长。我们也 预测Tmod和Lmod在尖端的结合和作用是由不同的排列决定的, 它们的Tpm和肌动蛋白结合位点。为了实现我们的目标,一个强大的,多学科的合作已经 由华盛顿州立大学的Kostyukova实验室(具有蛋白质方面的专业知识) 肌动蛋白丝和调节蛋白的结构、结构生物化学和生物物理特性)和 亚利桑那大学Gregorio实验室(具有分子、细胞和发育方面的专业知识) 肌原纤维组装生物学)。在本建议书中,我们将联合收割机与各种最先进的方法相结合 例如确定Lmod /Tpm结合界面高分辨率原子结构,以及使用高级 来自Lmod 2或Lmod 3缺失小鼠的肌细胞的显微镜和生理学评估,以测试我们的分子生物学特性。 的设计.拟议的实验将Lmod相关的细丝改变与家族性 肌病更好地理解细丝的功能及其调节对于更好地理解 肌肉疾病的发病机制,以改善诊断和潜在地确定新的药物靶点。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Carol C Gregorio其他文献

Carol C Gregorio的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Carol C Gregorio', 18)}}的其他基金

Deciphering the roles of FXR1 in health and myopathy
解读 FXR1 在健康和肌病中的作用
  • 批准号:
    10888822
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
Regulation of the actin filament pointed end dynamics in health and disease
健康和疾病中肌动蛋白丝尖端动态的调节
  • 批准号:
    10387989
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
Biophysical Imaging
生物物理成像
  • 批准号:
    10871780
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
Deciphering the role of Lmod2 in thin filament length regulation and dilated cardiomyopathy
解读 Lmod2 在细丝长度调节和扩张型心肌病中的作用
  • 批准号:
    9039137
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
Deciphering the role of Lmod2 in cardiac muscle and in dilated cardiomyopathy
解读 Lmod2 在心肌和扩张型心肌病中的作用
  • 批准号:
    10331321
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
Deciphering the role of Lmod2 in cardiac muscle and in dilatedcardiomyopathy
解读 Lmod2 在心肌和扩张型心肌病中的作用
  • 批准号:
    10917836
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
Deciphering the role of the RNA-binding protein, FXR1, in cardiac muscle assembly
破译 RNA 结合蛋白 FXR1 在心肌组装中的作用
  • 批准号:
    8431740
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
Deciphering the role of the RNA-binding protein, FXR1, in cardiac muscle assembly
破译 RNA 结合蛋白 FXR1 在心肌组装中的作用
  • 批准号:
    8628167
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
Deciphering the role of the RNA-binding protein, FXR1, in cardiac muscle assembly
破译 RNA 结合蛋白 FXR1 在心肌组装中的作用
  • 批准号:
    8816117
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
Deciphering the role of the RNA-binding protein, FXR1, in cardiac muscle assembly
破译 RNA 结合蛋白 FXR1 在心肌组装中的作用
  • 批准号:
    8258594
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:

相似海外基金

How Does Particle Material Properties Insoluble and Partially Soluble Affect Sensory Perception Of Fat based Products
不溶性和部分可溶的颗粒材料特性如何影响脂肪基产品的感官知觉
  • 批准号:
    BB/Z514391/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Training Grant
BRC-BIO: Establishing Astrangia poculata as a study system to understand how multi-partner symbiotic interactions affect pathogen response in cnidarians
BRC-BIO:建立 Astrangia poculata 作为研究系统,以了解多伙伴共生相互作用如何影响刺胞动物的病原体反应
  • 批准号:
    2312555
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Standard Grant
RII Track-4:NSF: From the Ground Up to the Air Above Coastal Dunes: How Groundwater and Evaporation Affect the Mechanism of Wind Erosion
RII Track-4:NSF:从地面到沿海沙丘上方的空气:地下水和蒸发如何影响风蚀机制
  • 批准号:
    2327346
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Graduating in Austerity: Do Welfare Cuts Affect the Career Path of University Students?
紧缩毕业:福利削减会影响大学生的职业道路吗?
  • 批准号:
    ES/Z502595/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Fellowship
感性個人差指標 Affect-X の構築とビスポークAIサービスの基盤確立
建立个人敏感度指数 Affect-X 并为定制人工智能服务奠定基础
  • 批准号:
    23K24936
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Insecure lives and the policy disconnect: How multiple insecurities affect Levelling Up and what joined-up policy can do to help
不安全的生活和政策脱节:多种不安全因素如何影响升级以及联合政策可以提供哪些帮助
  • 批准号:
    ES/Z000149/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Research Grant
How does metal binding affect the function of proteins targeted by a devastating pathogen of cereal crops?
金属结合如何影响谷类作物毁灭性病原体靶向的蛋白质的功能?
  • 批准号:
    2901648
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Studentship
Investigating how double-negative T cells affect anti-leukemic and GvHD-inducing activities of conventional T cells
研究双阴性 T 细胞如何影响传统 T 细胞的抗白血病和 GvHD 诱导活性
  • 批准号:
    488039
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Operating Grants
New Tendencies of French Film Theory: Representation, Body, Affect
法国电影理论新动向:再现、身体、情感
  • 批准号:
    23K00129
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
The Protruding Void: Mystical Affect in Samuel Beckett's Prose
突出的虚空:塞缪尔·贝克特散文中的神秘影响
  • 批准号:
    2883985
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40.98万
  • 项目类别:
    Studentship
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了