Cell polarity signaling in lifespan control

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary    Aging  is  a  complex  process  that  involves  numerous  physiological  and  morphological  changes. Although aging in multicellular organisms is inevitably more complex, the basic  mechanisms of cellular aging appear to be conserved across organisms ranging from the  single-­celled  yeast  to  mammals.  Cell  asymmetry  and  polarity  are  critical  for  cell  proliferation  and  development,  and  the  loss  of  cell  polarity  and  asymmetry  has  been  implicated  in  cellular  aging.  However,  the  causes  of  cellular  aging  remain  poorly  understood. Cdc42, an evolutionally conserved Rho GTPase, is one of the key regulators  of  cell  polarity  in  diverse  species  including  yeast  and  humans.  While  the  mechanism  underlying  Cdc42  polarization  has  been  extensively  investigated  for  its  roles  in  the  establishment of cell polarity, the functional significance of the Cdc42 signaling in aging  has  not  been  addressed.  Here,  we  will  use  our  expertise  in  the  small  GTPase  field  to  understand the spatial and temporal regulation of Cdc42 signaling during aging process.  In this proposal, we will test an unexplored concept that the intrinsic genetic program of  cell polarity and morphogenesis is linked to control of cellular lifespan using the tractable  budding  yeast  as  a  model.  Specifically,  we  will  explore  how  changes  of  positive  and  negative  regulation  of  Cdc42  during  repeated  cell  divisions  limit  replicative  lifespan  by  combining methods in genetics and live-­cell imaging in a microfluidic device. We will also  use  mathematical  modeling  to  predict  underlying  mechanisms  leading  to  loss  of  Cdc42  polarization  and  thus  limiting  the  cell  division.  The  outcomes  of  this  work  will  lay  the  foundation  for  identifying  a  mechanism  underlying  cellular  aging  that  will  be  also  applicable  to  other  eukaryotes.  Knowledge  gained  from  this  study  will  ultimately  be  translatable  to  identifying  candidate  genes  and  processes  in  humans  that  are  similarly  affected by aging.