Cell polarity signaling in lifespan control

寿命控制中的细胞极性信号传导

• 批准号: 9754743
• 负责人: Hay-Oak Park
• 金额: $ 19.5万
• 依托单位: OHIO STATE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-08-15 至 2023-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9754743
• 关键词: Address; Affect; Age; Aging; Biosensor; Candidate Disease Gene; Cell Aging; Cell Polarity; Cell Proliferation; Cell division; Cell physiology; Cells; Complex; Computer software; Defect; Development; Disease; Eukaryota; Evolution; Foundations; GTPase-Activating Proteins; Gene Deletion; Genes; Genetic; Growth; Guanine Nucleotide Exchange Factors; Guanosine Triphosphate; Hematopoietic stem cells; Human; Image; Image Analysis; Individual; Intervention; Knowledge; Link; Longevity; Malignant Neoplasms; Mammals; Methods; Microfluidic Microchips; Microfluidics; Modeling; Monitor; Monomeric GTP-Binding Proteins; Morphogenesis; Morphology; Neurodegenerative Disorders; Organism; Outcome; Pattern; Phase; Physiological; Process; Proteins; Quantitative Microscopy; Regulation; Reporting; Research; Role; Saccharomycetales; Signal Transduction; Site; System; Testing; Translating; Work; Yeast Model System; Yeasts; cell growth regulation; genetic analysis; human stem cells; imaging Segmentation; in vivo; interdisciplinary approach; live cell imaging; mathematical model; programs; rho GTP-Binding Proteins

Project Summary    Aging  is  a  complex  process  that  involves  numerous  physiological  and  morphological  changes. Although aging in multicellular organisms is inevitably more complex, the basic  mechanisms of cellular aging appear to be conserved across organisms ranging from the  single-­celled  yeast  to  mammals.  Cell  asymmetry  and  polarity  are  critical  for  cell  proliferation  and  development,  and  the  loss  of  cell  polarity  and  asymmetry  has  been  implicated  in  cellular  aging.  However,  the  causes  of  cellular  aging  remain  poorly  understood. Cdc42, an evolutionally conserved Rho GTPase, is one of the key regulators  of  cell  polarity  in  diverse  species  including  yeast  and  humans.  While  the  mechanism  underlying  Cdc42  polarization  has  been  extensively  investigated  for  its  roles  in  the  establishment of cell polarity, the functional significance of the Cdc42 signaling in aging  has  not  been  addressed.  Here,  we  will  use  our  expertise  in  the  small  GTPase  field  to  understand the spatial and temporal regulation of Cdc42 signaling during aging process.  In this proposal, we will test an unexplored concept that the intrinsic genetic program of  cell polarity and morphogenesis is linked to control of cellular lifespan using the tractable  budding  yeast  as  a  model.  Specifically,  we  will  explore  how  changes  of  positive  and  negative  regulation  of  Cdc42  during  repeated  cell  divisions  limit  replicative  lifespan  by  combining methods in genetics and live-­cell imaging in a microfluidic device. We will also  use  mathematical  modeling  to  predict  underlying  mechanisms  leading  to  loss  of  Cdc42  polarization  and  thus  limiting  the  cell  division.  The  outcomes  of  this  work  will  lay  the  foundation  for  identifying  a  mechanism  underlying  cellular  aging  that  will  be  also  applicable  to  other  eukaryotes.  Knowledge  gained  from  this  study  will  ultimately  be  translatable  to  identifying  candidate  genes  and  processes  in  humans  that  are  similarly  affected by aging.

项目总结： -- 衰老是一个非常复杂的过程，它涉及到众多的生理指标和形态指标。 变化。尽管多细胞生物体中的衰老过程不可避免地变得更加复杂，但这是最基本的变化。 细胞衰老的机制似乎在从生物到生物的各种生物中似乎都不是很保守的。 单细胞酵母菌对哺乳动物的影响很大。单细胞的不对称性和单细胞的极性对细胞生长至关重要。 细胞的增殖和发育，以及细胞的极性和不对称性的严重损失一直没有得到解决。 与细胞衰老有关。然而，导致细胞衰老的主要原因仍然很差。 明白。CDC42是进化上保守的Rho和GTPase的成员，也是最关键的生物监管机构之一。 细胞的极性存在于不同的物种中，包括酵母菌和人类。同时还发现了这一机制。 潜在的CDC42和两极分化问题一直因其在危机中扮演的主要角色而受到广泛调查。 细胞极性的建立，说明了CDC42信号通路在衰老中的重要功能和意义。 还没有得到很好的解决。在这里，我们将继续利用我们在全球小型GTPase领域的专业知识。 了解衰老过程中CDC42信号传导的空间分布和时间分布规律。 在这项新的提案中，我们将首先测试一个未被探索的概念，该概念是人类基因工程的内在基础。 细胞的极性和形态发生与控制细胞的寿命有关，使用最易处理的方法。 发芽酵母菌是一种新的模式。具体地说，我们将继续探索如何改变这种积极的环境和环境。 在反复的细胞分裂过程中，对cdc42基因的负调控效应将限制可复制的细胞寿命。 将遗传学研究中的方法与活细胞成像技术相结合，开发了一种新型微流控成像设备。我们还将继续研究。 使用数学建模方法来预测导致CDC42亏损的潜在风险机制。 因此，两极分化限制了细胞和细胞的分裂。但这项工作的主要成果将取决于未来。 基金会负责为潜在的细胞衰老问题确定一种新的机制，这一机制也将得到解决。 适用于其他非真核生物。从这项研究中获得的知识最终将不会被发现。 可以翻译的是，如何识别人类的候选基因和过程，这些基因和过程也是如此。 受年龄增长的影响。