Cell polarity signaling in lifespan control

寿命控制中的细胞极性信号传导

• 批准号: 9754743
• 负责人: Hay-Oak Park
• 金额: $ 19.5万
• 依托单位: OHIO STATE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-08-15 至 2023-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9754743
• 关键词: Address; Affect; Age; Aging; Biosensor; Candidate Disease Gene; Cell Aging; Cell Polarity; Cell Proliferation; Cell division; Cell physiology; Cells; Complex; Computer software; Defect; Development; Disease; Eukaryota; Evolution; Foundations; GTPase-Activating Proteins; Gene Deletion; Genes; Genetic; Growth; Guanine Nucleotide Exchange Factors; Guanosine Triphosphate; Hematopoietic stem cells; Human; Image; Image Analysis; Individual; Intervention; Knowledge; Link; Longevity; Malignant Neoplasms; Mammals; Methods; Microfluidic Microchips; Microfluidics; Modeling; Monitor; Monomeric GTP-Binding Proteins; Morphogenesis; Morphology; Neurodegenerative Disorders; Organism; Outcome; Pattern; Phase; Physiological; Process; Proteins; Quantitative Microscopy; Regulation; Reporting; Research; Role; Saccharomycetales; Signal Transduction; Site; System; Testing; Translating; Work; Yeast Model System; Yeasts; cell growth regulation; genetic analysis; human stem cells; imaging Segmentation; in vivo; interdisciplinary approach; live cell imaging; mathematical model; programs; rho GTP-Binding Proteins

Project Summary    Aging  is  a  complex  process  that  involves  numerous  physiological  and  morphological  changes. Although aging in multicellular organisms is inevitably more complex, the basic  mechanisms of cellular aging appear to be conserved across organisms ranging from the  single-­celled  yeast  to  mammals.  Cell  asymmetry  and  polarity  are  critical  for  cell  proliferation  and  development,  and  the  loss  of  cell  polarity  and  asymmetry  has  been  implicated  in  cellular  aging.  However,  the  causes  of  cellular  aging  remain  poorly  understood. Cdc42, an evolutionally conserved Rho GTPase, is one of the key regulators  of  cell  polarity  in  diverse  species  including  yeast  and  humans.  While  the  mechanism  underlying  Cdc42  polarization  has  been  extensively  investigated  for  its  roles  in  the  establishment of cell polarity, the functional significance of the Cdc42 signaling in aging  has  not  been  addressed.  Here,  we  will  use  our  expertise  in  the  small  GTPase  field  to  understand the spatial and temporal regulation of Cdc42 signaling during aging process.  In this proposal, we will test an unexplored concept that the intrinsic genetic program of  cell polarity and morphogenesis is linked to control of cellular lifespan using the tractable  budding  yeast  as  a  model.  Specifically,  we  will  explore  how  changes  of  positive  and  negative  regulation  of  Cdc42  during  repeated  cell  divisions  limit  replicative  lifespan  by  combining methods in genetics and live-­cell imaging in a microfluidic device. We will also  use  mathematical  modeling  to  predict  underlying  mechanisms  leading  to  loss  of  Cdc42  polarization  and  thus  limiting  the  cell  division.  The  outcomes  of  this  work  will  lay  the  foundation  for  identifying  a  mechanism  underlying  cellular  aging  that  will  be  also  applicable  to  other  eukaryotes.  Knowledge  gained  from  this  study  will  ultimately  be  translatable  to  identifying  candidate  genes  and  processes  in  humans  that  are  similarly  affected by aging.

项目摘要   衰老是一个复杂的过程，涉及到许多生理和形态 虽然多细胞生物的衰老不可避免地要复杂得多，但基本的 细胞衰老的机制似乎在生物体中是保守的， 单细胞酵母到哺乳动物。2细胞不对称性和极性对细胞 增殖和发育，以及细胞极性和不对称性的丧失， 然而，细胞衰老的原因仍然不清楚， Cdc42是一种进化上保守的Rho GT3，是一种关键的调节因子， 在不同的物种中，包括酵母和人类。 潜在的Cdc42极化已被广泛研究其在 细胞极性的建立，Cdc42信号在衰老中的功能意义 在这里，我们将利用我们在小型GTcycle领域的专业知识， 了解衰老过程中Cdc42信号的时空调控。 在这个提议中，我们将测试一个未被探索的概念，即人的内在遗传程序， 细胞极性和形态发生与细胞寿命的控制有关， 芽殖酵母作为一个模型。具体来说，我们将探讨如何改变积极的和 Cdc42在重复细胞分裂过程中的负调节通过以下方式限制复制寿命： 结合遗传学方法和微流控装置中的活细胞成像。我们还将 使用数学建模来预测导致Cdc42丢失的潜在机制 极化，从而限制细胞分裂。这项工作的结果将奠定 为确定细胞衰老的潜在机制奠定了基础， 适用于其他真核生物。从这项研究中获得的知识将最终 可以转化为识别人类中与人类相似的候选基因和过程， 受老化影响。