Promotion of satellite cell proliferation by cAMP signaling

摘要    骨骼肌再生需要已知干细胞的激活和增殖  作为卫星细胞。 卫星细胞不仅是受伤后肌肉再生所必需的，而且还被认为  有助于持续维持肌肉质量。 不幸的是，这些祖细胞的数量和活动  随着衰老和肌肉萎缩症而下降。  因此，促进扩大的药理学策略  肌源卫星细胞可潜在地用于改善肌肉再生并保持肌肉功能  患有肌肉疾病的人或高龄的人。  通过 cAMP 通路发出信号  在胚胎发育过程中刺激生肌祖细胞增殖，并且足以刺激  这些细胞在体外增殖。 这条途径在成年小鼠的再生过程中也会被激活。 然而，它  目前尚不清楚肌源性祖细胞中响应损伤的 cAMP 信号传导是否足以增强  体内增殖。  我们之前表明，cAMP 响应转录因子 CREB 在  小鼠急性肌肉损伤后的增殖区域以及表达 CREB 激活突变体的小鼠  受伤后成肌细胞增殖增强。 该项目采用生化和化学遗传工具  确定 cAMP 信号传导的化学遗传升高和遗传调控是否特异于卫星  细胞通过调节 CREB/CRTC 转录来改变体内增殖和肌肉再生  复合物。  我们将探讨 cAMP 调节的 CREB 共激活剂 (CRTC) 的调节和功能  卫星细胞增殖并使用无偏见的转录组学方法来鉴定 CREB/CRTC 目标基因  有助于 cAMP 驱动的增殖反应。  我们将进行机械研究来表征  CRTC 的分子调节以及 CRTC 募集到 cAMP 调节基因的机制  增殖卫星细胞。  该项目的结果将深入了解驱动的基本机制  卫星细胞增殖和扩张。 长期目标是确定新的药理学目标以改善  患有肌肉疾病和年龄相关性肌少症的患者的肌肉再生和功能。

SUMMARY    Skeletal  muscle  regeneration  requires activation and  proliferation of a  resident  population of  stem cells  known  as satellite cells. Satellite cells are not only required for muscle regeneration after injury but are also thought to  contribute to ongoing maintenance of muscle mass. Unfortunately, the number and activity of these progenitors  declines  with  aging  and  muscular  dystrophy.  Therefore,  pharmacologic  strategies  to  promote  expansion  of  myogenic satellite cells could potentially be used to improve muscle regeneration and preserve muscle function  in  individuals  with  muscle  disease  or  individuals  of  advanced  age.  Signaling  through  the  cAMP  pathway  stimulates  myogenic  progenitor  cell  proliferation  during  embryonic  development  and  is  sufficient  to  stimulate  proliferation of these cells in vitro. This pathway is also activated during regeneration in adult mice. However, it  is  unknown  whether  cAMP  signaling  in  myogenic progenitor  cells  in  response to  injury  is  sufficient to  enhance  proliferation  in  vivo.  We  previously  showed  that  the  cAMP-­responsive  transcription  factor  CREB  is activated  in  areas of proliferation  after  acute  muscle  injury  in mice  and  that  mice  expressing  an  activated  mutant  of  CREB  have enhanced myoblast proliferation after injury. This project employs biochemical and chemical-­genetic tools  to determine whether chemical-­genetic elevation and genetic regulation of cAMP signaling specifically in satellite  cells  alters  proliferation  and  muscle  regeneration  in  vivo  through  regulation  of  CREB/CRTC  transcriptional  complexes.  We  will  interrogate  the  regulation and  function  of cAMP-­regulated  CREB  co-­activators  (CRTCs)  in  satellite cell proliferation and use unbiased transcriptomic approaches to identify CREB/CRTC target genes that  contribute  to  the  cAMP-­driven  proliferative  response.  We  will  undertake  mechanistic  studies  to  characterize  molecular  regulation  of  CRTCs  and  the  mechanism  of  CRTC  recruitment  to  cAMP-­regulated  genes  in  proliferating  satellite  cells.  Results  of  this  project  will  yield  insights  into  fundamental  mechanisms  that  drive  satellite cell proliferation and expansion. The long-­term goal is to identify new pharmacologic targets to improve  muscle regeneration and function in patients with muscle disease and age-­related sarcopenia.