Promotion of satellite cell proliferation by cAMP signaling

总结 骨骼肌再生需要已知的干细胞常驻群体的激活和增殖。 作为卫星细胞。卫星细胞不仅是受伤后肌肉再生所必需的， 有助于持续维持肌肉质量。不幸的是，这些祖细胞的数量和活性 随着年龄的增长和肌肉萎缩而下降。 因此，药理学策略，以促进扩大 肌源性卫星细胞可用于促进肌肉再生和保护肌肉功能 在患有肌肉疾病的个体或高龄个体中。 通过cAMP途径的信号传导 在胚胎发育过程中刺激肌原祖细胞增殖， 这些细胞在体外增殖。这一途径在成年小鼠的再生过程中也被激活。但 尚不清楚肌源性祖细胞对损伤的反应中的cAMP信号传导是否足以增强 体内增殖。 我们先前的研究表明，cAMP-β反应性转录因子CREB被激活， 小鼠急性肌肉损伤后的增殖区域以及表达CREB激活突变体的小鼠 增强了损伤后成肌细胞的增殖。该项目采用生物化学和化学遗传学工具 以确定是否在卫星中特异性地化学诱导遗传升高和cAMP信号传导的遗传调节， 细胞通过调节CREB/CRTC转录改变体内增殖和肌肉再生 配合物 我们将探讨cAMP-β调节的CREB共激活因子（CRTCs）在细胞内的调节和功能。 卫星细胞增殖，并使用无偏转录组学方法来鉴定CREB/CRTC靶基因， 有助于cAMP-β驱动的增殖反应。 我们将进行机制研究， CRTC的分子调控和CRTC募集到cAMP-β调节基因的机制， 增殖的卫星细胞 该项目的结果将深入了解驱动 卫星细胞增殖和扩张。长期目标是确定新的药理学靶点， 肌肉疾病和与年龄相关的肌肉减少症患者的肌肉再生和功能。

SUMMARY    Skeletal  muscle  regeneration  requires activation and  proliferation of a  resident  population of  stem cells  known  as satellite cells. Satellite cells are not only required for muscle regeneration after injury but are also thought to  contribute to ongoing maintenance of muscle mass. Unfortunately, the number and activity of these progenitors  declines  with  aging  and  muscular  dystrophy.  Therefore,  pharmacologic  strategies  to  promote  expansion  of  myogenic satellite cells could potentially be used to improve muscle regeneration and preserve muscle function  in  individuals  with  muscle  disease  or  individuals  of  advanced  age.  Signaling  through  the  cAMP  pathway  stimulates  myogenic  progenitor  cell  proliferation  during  embryonic  development  and  is  sufficient  to  stimulate  proliferation of these cells in vitro. This pathway is also activated during regeneration in adult mice. However, it  is  unknown  whether  cAMP  signaling  in  myogenic progenitor  cells  in  response to  injury  is  sufficient to  enhance  proliferation  in  vivo.  We  previously  showed  that  the  cAMP-­responsive  transcription  factor  CREB  is activated  in  areas of proliferation  after  acute  muscle  injury  in mice  and  that  mice  expressing  an  activated  mutant  of  CREB  have enhanced myoblast proliferation after injury. This project employs biochemical and chemical-­genetic tools  to determine whether chemical-­genetic elevation and genetic regulation of cAMP signaling specifically in satellite  cells  alters  proliferation  and  muscle  regeneration  in  vivo  through  regulation  of  CREB/CRTC  transcriptional  complexes.  We  will  interrogate  the  regulation and  function  of cAMP-­regulated  CREB  co-­activators  (CRTCs)  in  satellite cell proliferation and use unbiased transcriptomic approaches to identify CREB/CRTC target genes that  contribute  to  the  cAMP-­driven  proliferative  response.  We  will  undertake  mechanistic  studies  to  characterize  molecular  regulation  of  CRTCs  and  the  mechanism  of  CRTC  recruitment  to  cAMP-­regulated  genes  in  proliferating  satellite  cells.  Results  of  this  project  will  yield  insights  into  fundamental  mechanisms  that  drive  satellite cell proliferation and expansion. The long-­term goal is to identify new pharmacologic targets to improve  muscle regeneration and function in patients with muscle disease and age-­related sarcopenia.