Promotion of satellite cell proliferation by cAMP signaling

cAMP 信号传导促进卫星细胞增殖

• 批准号: 10583531
• 负责人: Rebecca L Berdeaux
• 金额: $ 37.18万
• 依托单位: UNIVERSITY OF TEXAS HLTH SCI CTR HOUSTON
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-03-04 至 2025-02-28
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10583531
• 关键词: Activator Appliances; Acute; Adult; Aging; Area; Biochemical; Biochemical Genetics; CREB1 gene; Cell Nucleus; Cell Proliferation; ChIP-seq; Complex; Coupled; Cyclic AMP; Cyclic AMP-Responsive DNA-Binding Protein; Elderly; Embryo; Embryonic Development; G-Protein-Coupled Receptors; Gene Activation; Genes; Genetic; Genetic Transcription; Genomics; Goals; Health; In Vitro; Individual; Injury; Knock-in; Knockout Mice; Ligands; Maintenance; Mass Spectrum Analysis; Molecular; Mus; Muscle; Muscle Fibers; Muscle function; Muscle satellite cell; Muscular Dystrophies; Myoblasts; Myopathy; Natural regeneration; Pathway interactions; Patients; Population; Post-Translational Protein Processing; Proliferating; Regulation; Role; Signal Induction; Signal Pathway; Signal Transduction; Skeletal Muscle; Skeletal Muscle Satellite Cells; Stimulation of Cell Proliferation; Testing; Transcription Coactivator; age related; chemical genetics; designer receptors exclusively activated by designer drugs; gain of function; improved; in vitro testing; in vivo; in vivo regeneration; innovation; insight; muscle form; muscle regeneration; mutant; new therapeutic target; overexpression; pharmacologic; preservation; progenitor; programs; promoter; recruit; release factor; response; response to injury; sarcopenia; satellite cell; skeletal disorder; skeletal muscle wasting; stem cell population; stem cell proliferation; stem cells; tool; transcription factor; transcriptome sequencing; transcriptomics

SUMMARY    Skeletal  muscle  regeneration  requires activation and  proliferation of a  resident  population of  stem cells  known  as satellite cells. Satellite cells are not only required for muscle regeneration after injury but are also thought to  contribute to ongoing maintenance of muscle mass. Unfortunately, the number and activity of these progenitors  declines  with  aging  and  muscular  dystrophy.  Therefore,  pharmacologic  strategies  to  promote  expansion  of  myogenic satellite cells could potentially be used to improve muscle regeneration and preserve muscle function  in  individuals  with  muscle  disease  or  individuals  of  advanced  age.  Signaling  through  the  cAMP  pathway  stimulates  myogenic  progenitor  cell  proliferation  during  embryonic  development  and  is  sufficient  to  stimulate  proliferation of these cells in vitro. This pathway is also activated during regeneration in adult mice. However, it  is  unknown  whether  cAMP  signaling  in  myogenic progenitor  cells  in  response to  injury  is  sufficient to  enhance  proliferation  in  vivo.  We  previously  showed  that  the  cAMP-­responsive  transcription  factor  CREB  is activated  in  areas of proliferation  after  acute  muscle  injury  in mice  and  that  mice  expressing  an  activated  mutant  of  CREB  have enhanced myoblast proliferation after injury. This project employs biochemical and chemical-­genetic tools  to determine whether chemical-­genetic elevation and genetic regulation of cAMP signaling specifically in satellite  cells  alters  proliferation  and  muscle  regeneration  in  vivo  through  regulation  of  CREB/CRTC  transcriptional  complexes.  We  will  interrogate  the  regulation and  function  of cAMP-­regulated  CREB  co-­activators  (CRTCs)  in  satellite cell proliferation and use unbiased transcriptomic approaches to identify CREB/CRTC target genes that  contribute  to  the  cAMP-­driven  proliferative  response.  We  will  undertake  mechanistic  studies  to  characterize  molecular  regulation  of  CRTCs  and  the  mechanism  of  CRTC  recruitment  to  cAMP-­regulated  genes  in  proliferating  satellite  cells.  Results  of  this  project  will  yield  insights  into  fundamental  mechanisms  that  drive  satellite cell proliferation and expansion. The long-­term goal is to identify new pharmacologic targets to improve  muscle regeneration and function in patients with muscle disease and age-­related sarcopenia.

摘要： -- 骨骼肌干细胞的再生需要大量已知的干细胞的激活和增殖。 作为卫星细胞，卫星细胞不仅是损伤后肌肉再生所需的细胞，而且也被认为是损伤后肌肉再生所必需的细胞。 为正在进行的肌肉和质量的日常维护做出贡献。但不幸的是，这些祖先的数量和活动能力都下降了。 随着年龄的增长和肌肉营养不良而下降。因此，需要制定药物治疗策略，以更好地促进心脏功能的扩张。 成肌性的卫星干细胞有可能被用来进一步改善肌肉再生能力，保护肌肉的功能。 在一些患有肌肉萎缩疾病的人或一些高龄的人中，他们的信号通过训练营的途径传递出去。 在胚胎发育过程中刺激肌源性神经前体细胞增殖，这是足够的刺激。 这些细胞的增殖能力是在体外进行的。这一途径也是在成年小鼠的细胞再生过程中被激活的。然而，它并没有被激活。 目前尚不清楚，在肌源性神经前体细胞中释放信号以应对损伤是否足以增强免疫功能。 体内的增殖速度加快。我们之前的研究表明，在体内，与cAMP反应的转录调控因子CREB被激活。 在小鼠的急性骨骼肌损伤后，发现了细胞增殖的区域，并发现小鼠表达了一种激活的CREB基因突变基因。 已经增强了损伤后成肌细胞的增殖能力。这个新项目将使用生化测试和化学-遗传测试工具。 为了更好地确定营地信号的化学遗传和遗传调控机制是否在卫星上有明确规定。 在体内，细胞通过调控CREB/CRTC转录调控基因，改变细胞增殖和肌肉再生能力。 建筑群。我们将继续审问由阵营监管的CREB和共同激活者协会(CRTC)在中国的监管制度和职能。 卫星细胞增殖控制和使用一种无偏见的转录转录技术方法来进一步识别CREB/CRTC的靶向基因。 为支持阵营驱动的增殖性核反应做出贡献。我们将继续进行机械性的核反应研究，以确定其特征。 CRTC的分子调控机制，以及CRTC招募机制的调控机制，都是将阵营调控的CRTC基因整合在一起。 卫星细胞的增殖。这一项目的成果报告将为推动这一进程的基本机制提供更多的见解。 卫星细胞的增殖加速和细胞的扩张。我们的长期目标是进一步确定需要进一步改进的新的生物药理作用靶点。 患有肌肉萎缩疾病和老年性骨骼肌减少症的患者肌肉再生能力和肌肉功能不佳。