Promotion of satellite cell proliferation by cAMP signaling

点击翻译按钮获取中文摘要

SUMMARY    Skeletal  muscle  regeneration  requires activation and  proliferation of a  resident  population of  stem cells  known  as satellite cells. Satellite cells are not only required for muscle regeneration after injury but are also thought to  contribute to ongoing maintenance of muscle mass. Unfortunately, the number and activity of these progenitors  declines  with  aging  and  muscular  dystrophy.  Therefore,  pharmacologic  strategies  to  promote  expansion  of  myogenic satellite cells could potentially be used to improve muscle regeneration and preserve muscle function  in  individuals  with  muscle  disease  or  individuals  of  advanced  age.  Signaling  through  the  cAMP  pathway  stimulates  myogenic  progenitor  cell  proliferation  during  embryonic  development  and  is  sufficient  to  stimulate  proliferation of these cells in vitro. This pathway is also activated during regeneration in adult mice. However, it  is  unknown  whether  cAMP  signaling  in  myogenic progenitor  cells  in  response to  injury  is  sufficient to  enhance  proliferation  in  vivo.  We  previously  showed  that  the  cAMP-­responsive  transcription  factor  CREB  is activated  in  areas of proliferation  after  acute  muscle  injury  in mice  and  that  mice  expressing  an  activated  mutant  of  CREB  have enhanced myoblast proliferation after injury. This project employs biochemical and chemical-­genetic tools  to determine whether chemical-­genetic elevation and genetic regulation of cAMP signaling specifically in satellite  cells  alters  proliferation  and  muscle  regeneration  in  vivo  through  regulation  of  CREB/CRTC  transcriptional  complexes.  We  will  interrogate  the  regulation and  function  of cAMP-­regulated  CREB  co-­activators  (CRTCs)  in  satellite cell proliferation and use unbiased transcriptomic approaches to identify CREB/CRTC target genes that  contribute  to  the  cAMP-­driven  proliferative  response.  We  will  undertake  mechanistic  studies  to  characterize  molecular  regulation  of  CRTCs  and  the  mechanism  of  CRTC  recruitment  to  cAMP-­regulated  genes  in  proliferating  satellite  cells.  Results  of  this  project  will  yield  insights  into  fundamental  mechanisms  that  drive  satellite cell proliferation and expansion. The long-­term goal is to identify new pharmacologic targets to improve  muscle regeneration and function in patients with muscle disease and age-­related sarcopenia.