Identification of Hypoxia-Inducible Factor-2alpha Activators for Chronic Kidney Disease Anemia

慢性肾病贫血缺氧诱导因子 2α 激活剂的鉴定

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY Anemia is a common and significant complication of chronic kidney disease (CKD), leading to multiple adverse consequences including, increased hospitalizations and mortality, cardiovascular disease, cognitive impairment, and diminished quality of life. Nearly half of all patients with stage 3-5 CKD experience anemia. In these patients, the underlying cause is from the diminished kidney production of erythropoietin (EPO). EPO is a glycoprotein cytokine secreted by the kidney in response to low oxygen stress to stimulate red blood cell production in the bone marrow. The hypoxia-inducible factor-2 alpha (HIF-2) forms heterodimer with aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) to form a productive transcription factor that drives physiological EPO expression by binding to the hypoxia response element (HRE) upstream of the EPO gene. Our detailed structural elucidation of the multi-domain heterodimeric complex of HIF-2/ARNT has allowed Certain small-molecules such as PT2385 and OX3 can act as inhibitors of HIF-2 by disrupting the HIF-2/ARNT heterodimer. We hypothesize that other small-molecules can be identified to stabilize the HIF-2/ARNT heterodimer and act as activators. However, no attempts have yet been undertaken to identify HIF-2 activators. Driven by our recent crystallographic discovery of multiple ligand-binding cavities within this heterodimer, we designed and conducted small pilot screens based on a sensitive biochemical protein-protein interaction assay. These efforts allowed the identification of small- molecules that biochemically stabilize the HIF-2/ARNT heterodimer and led to enhanced EPO expression within cells. In response to new appreciation for its drug-binding potentials. NIDDK PA-16-374, we now propose to conduct a comprehensive high-throughput screen using a 350,000-compound library, together with the suite of secondary and tertiary confirmatory assays to identify HIF-2/-ARNT selective activators for preclinical development. These activators will have substantial advantages over the current treatments involving recombinant EPO injections, and should be significantly safer and more effective than the prolyl-hydroxylase inhibitors undergoing development.
项目总结 贫血是慢性肾脏疾病(CKD)的常见和重要并发症,导致多种不良反应 后果包括,住院和死亡率增加,心血管疾病,认知 损害和生活质量下降。 所有3-5期CKD患者中,近一半经历了贫血。在……里面 这些患者的根本原因是肾脏产生的促红细胞生成素(EPO)减少。EPO是 一种糖蛋白细胞因子,由肾脏分泌,以响应低氧应激刺激红细胞 在骨髓中产生。缺氧诱导因子-2α(HIF-2)与芳基形成异二聚体 碳氢受体核转运体(ARNT)形成一种生产性转录因子,驱动 通过与EPO基因上游的缺氧反应元件(HRE)结合来实现生理性EPO的表达。 我们的 HIF-2/ARNT多结构域异二聚体的详细结构解析 某些小分子,如PT2385和OX3,可以作为 通过破坏HIF-2/ArnT异源二聚体来抑制。我们假设其他小分子 可以稳定HIF-2/ARNT异源二聚体,并作为激活剂。然而,没有任何尝试 目前已着手确定低氧诱导因子-2激活剂。由我们最近发现的多个 在这个异源二聚体中的配基结合腔,我们设计并进行了基于 灵敏的生化蛋白质-蛋白质相互作用分析。这些努力使得能够识别小规模的- 生化稳定缺氧诱导因子-2/ArnT异源二聚体并导致促红细胞生成素表达增强的分子 在细胞内。作为对.的回应 对其药物结合潜力的新评价。 NIDDK PA-16-374,我们现在建议进行全面的高通量 筛选使用了350,000个化合物文库,以及二级和三级确证套件 鉴定HIF-2/-ARNT选择性激活剂用于临床前开发的试验。这些激活剂将有 与目前涉及重组促红细胞生成素注射的治疗相比,具有实质性的优势,并且应该是 比正在开发的Pro-羟基酶抑制剂更安全、更有效。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

FRAYDOON RASTINEJAD其他文献

FRAYDOON RASTINEJAD的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('FRAYDOON RASTINEJAD', 18)}}的其他基金

Identification of Hypoxia-Inducible Factor-2alpha Activators for Chronic Kidney Disease Anemia
慢性肾病贫血缺氧诱导因子 2α 激活剂的鉴定
  • 批准号:
    9906953
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Structural Biology of Multi-Domain Nuclear Receptor Complexes
多域核受体复合物的结构生物学
  • 批准号:
    9159659
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Molecular Characterization of Mammalian bHLH-PAS Transcription Factors
哺乳动物 bHLH-PAS 转录因子的分子表征
  • 批准号:
    9324331
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Molecular Characterization of Mammalian bHLH-PAS Transcription Factors
哺乳动物 bHLH-PAS 转录因子的分子表征
  • 批准号:
    9113818
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Identification of Rev-Erb alpha/beta nuclear receptor modulators
Rev-Erb α/β 核受体调节剂的鉴定
  • 批准号:
    8671893
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Identification of Allsoteric Ligands for Hepatic Nuclear Factor 4-alpha
肝核因子 4-α 变构配体的鉴定
  • 批准号:
    8421932
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Identification of Allsoteric Ligands for Hepatic Nuclear Factor 4-alpha
肝核因子 4-α 变构配体的鉴定
  • 批准号:
    8775220
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Structural Characterization of Metabolic Gene Regulators
代谢基因调控因子的结构表征
  • 批准号:
    8728842
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Structural Characterization of Metabolic Gene Regulators
代谢基因调控因子的结构表征
  • 批准号:
    8339923
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Structural Characterization of Metabolic Gene Regulators
代谢基因调控因子的结构表征
  • 批准号:
    8538964
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:

相似国自然基金

基于构建骨骼类器官模型探究Fanconi anemia信号通路调控电刺激诱导神经化成骨过程的机制研究
  • 批准号:
    82302715
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
FANCM蛋白在传统Fanconi anemia通路以外对保护基因组稳定性的功能
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    10.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
范可尼贫血(Fanconi Anemia)基因FANCM在复制后修复中的作用及FA癌症抑制通路的机制研究
  • 批准号:
    31200592
  • 批准年份:
    2012
  • 资助金额:
    23.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Investigation of crosstalk between Fanconi Anemia pathway and ATM for novel therapeutic strategies of chemoresistant ALT-positive high-risk neuroblastoma
范可尼贫血通路与 ATM 之间的串扰研究,用于化疗耐药 ALT 阳性高危神经母细胞瘤的新治疗策略
  • 批准号:
    24K10442
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Immune escape mechanisms in BCOR/BCORL1 mutant hematopoietic stem cells from patients with aplastic anemia
再生障碍性贫血患者 BCOR/BCORL1 突变型造血干细胞的免疫逃逸机制
  • 批准号:
    23K15297
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Fanconi anemia経路に着目したiPS細胞における高レベル複製ストレスの原因解明
阐明 iPS 细胞中高水平复制应激的原因,重点关注范可尼贫血途径
  • 批准号:
    23K14452
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Analysis of the mechanism of hemolytic anemia in canine babesiosis and development of novel therapeutic measures
犬巴贝斯虫病溶血性贫血机制分析及新治疗措施开发
  • 批准号:
    23KJ0074
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Brain blood flow, oxygenation, and cognition in adult onset iron deficiency anemia
成人缺铁性贫血的脑血流量、氧合和认知
  • 批准号:
    10735765
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Chromatin State Alterations in Fanconi Anemia Hematologic Disease and Bone Marrow Failure
范可尼贫血血液疾病和骨髓衰竭中的染色质状态改变
  • 批准号:
    10735366
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Liver-Gut Axis in Neonatal Anemia and Its Role in RBC Transfusion Associated Gut Injury
新生儿贫血中的肝肠轴及其在红细胞输注相关肠道损伤中的作用
  • 批准号:
    10583807
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Small Molecule Therapeutics for Sickle Cell Anemia
镰状细胞性贫血的小分子疗法
  • 批准号:
    10601679
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Accuracy and Feasibility of Non-Invasive Anemia Screening Assistant (ASIST) Device in Resource-Limited Settings
资源有限环境中非侵入性贫血筛查辅助 (ASIST) 设备的准确性和可行性
  • 批准号:
    10575222
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
Mobile phone-based screening for anemia in young children in western Kenya
基于手机的肯尼亚西部幼儿贫血筛查
  • 批准号:
    10752968
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 11.26万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了