Circadian rhythms and cell survival in lithium responsive bipolar disorder.

点击翻译按钮获取中文摘要

Bipolar disorder (BD) is a common mental illness that affects 1‐2% of the world's population, including >100,000  veterans, causing severe mood symptoms, volumetric of loss of brain gray matter, and elevated rates of suicide. Among  its symptoms, BD is associated with disrupted daily 24 hr rhythms (circadian rhythms) in sleep and activity. However,  due to similarities and overlap with other psychiatric syndromes, it is commonly misdiagnosed and treatment delays are  frequent. Lithium is an excellent treatment for BD, but 30‐50% of lithium treated patients fail to respond fully to  treatment and/or suffer side‐effects. These factors cause needless delays from unsuccessful treatment, increasing cost,  disability, and extending the window or risk for suicide. Because of these challenges, new techniques to diagnose BD,  and more rapidly identify lithium responders would be of tremendous clinical utility. While the suprachiasmatic nucleus  of the hypothalamus is the “master clock” for circadian rhythms, the genes that control circadian rhythms (“clock  genes”) are functional in peripheral tissues and can be studied in cultured skin cells (fibroblasts) from patients. Lithium  has effects on circadian rhythms in fibroblasts, altering the expression of clock genes, increasing rhythm amplitude  (intensity) and lengthening period (the duration between cycles). Using bioluminescent reporter genes (Per2::luc), one  can accurately study the circadian clock in tissues from BD patients and controls. Using this approach, we have identified  clock gene abnormalities in BD, and circadian rhythm differences in period that distinguish lithium responsive and non‐ responsive BD patients. In other studies, we have identified neurotrophins as pharmacogenetic indicators of therapeutic  response to lithium in BD patients. Interestingly, neurotrophins are expressed rhythmically under the control of the  circadian clock. In this proposal, we aim to extend upon this work and synthesize these observations to 1) Establish a  cellular model of lithium responsive BD based on cell death and protection by lithium 2) Determine the effect of  circadian rhythm amplitude on regulating the vulnerability of neurons to oxidative/excitotoxic cell death and 3)  Determine the relationship between circadian period and lithium responsiveness, focusing on neuroprotection by  lithium. The methodological approach is molecular and cell based, using genetic (siRNA knockdown) and  pharmacological means to manipulate circadian amplitude, period and overall rhythmicity in human fibroblasts, stem‐ cell derived induced neurons, and immortalized mouse hippocampal neurons. Following these manipulations,  differences in circadian rhythm parameters (amplitude/period) and cell death will be measured in the absence and  presence of lithium. It is expected that cells from lithium‐responsive patients will be more able to benefit from the  protective effects of lithium in cell death assays. Furthermore, short‐period and high amplitude rhythms in cells will lead  to greater resilience under conditions of excitotoxic/oxidative stress. Analysis will be conducted using curve fitting  methods to measure rhythms and univariate statistical analyses to identify mean differences in cell survival based on  phenotypic or circadian parameters. When complete, these studies may provide mechanistic insights into the  vulnerability factors underlying BD, and molecular mechanisms underpinning lithium's mode of action in treating BD. By  understanding these aspects of BD, it may be possible in the future to develop predictors of treatment response,  diagnostic tools, or new treatment interventions based on these results.