Development of a screening strategy to identify A-beta resistance genes

开发鉴定 A-β 抗性基因的筛选策略

基本信息

  • 批准号:
    9902296
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 15.55万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-04-01 至 2021-09-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Genetic factors play an important role in the pathogenesis and progression of Alzheimer's disease (AD). One hallmark of AD is the development of amyloid ß (Aß) neuritic plagues and fibrils, which is believed to play a central role in neuronal cell loss. Most people of advanced age develop amyloid plagues and fibrils in their brains, but only a subset of the aging population develops clinical signs of AD. This finding suggests the existence of gene regulatory pathways controlling disease development and potentially disease severity. Protective mechanisms against AD appear to exist, but have not been characterized at the genetic or molecular level. Herein, we propose to screen for genes/pathways in mammalian cells that confer protection against AD by using resistance to Aß cytotoxicity as a surrogate. Our laboratory has generated a library of mouse mutant embryonic stem (ES) cells, comprising 42,000 independent mutants mutagenized by piggyBac (PB) transposon-mediated gene entrapment. We will utilize Aß42 oligomers for the selection of resistance mutants in a forward genetic screen via a high-throughput ES cell platform. This novel approach will allow for an unbiased interrogation of the genome, potentially revealing novel functional pathways protective against AD, which may provide new insights into therapeutic targets for AD treatment. Our long-term plan is to screen the entire library (42,000 mutants) to isolate Aß resistance mutants and identify the underlying genes and pathways. In this application, we will establish the necessary techniques required to select Aß resistance and to identify resistance genes; a pilot screening will be conducted as a proof of principle. Aß affects neurons, so we will differentiate our mutant ES cells into neurons, followed by selection for Aß resistance in 96-well plates. Mutants showing a significant increase in survival in the presence of Aß will be isolated for extensive characterizations, including the identification of the mutated gene(s), the nature of the mutational events (null, partial loss of function, or gain of function), and the confirmation of the causal relationship between the disrupted gene and the Aß resistance phenotype. Once those genes are identified, their functions can also be confirmed in human neurons by engineering the mutations using CRISPR. This study pursues an innovative approach encompassing the use of stem cells, a transposon, and forward genetics to identify genes/pathways protective against AD. Furthermore, the ES cells carrying AD-protective mutations may be used in subsequent experiments to generate the corresponding mice for in vivo studies.
项目概要 遗传因素在阿尔茨海默病(AD)的发病机制和进展中发挥着重要作用。一 AD 的标志是淀粉样蛋白 ß (Aß) 神经炎斑和原纤维的形成,据信这起到了 在神经元细胞损失中起核心作用。大多数老年人的体内会出现淀粉样蛋白斑和原纤维。 大脑,但只有一小部分老年人会出现 AD 的临床症状。这一发现表明 控制疾病发展和潜在疾病严重程度的基因调控途径的存在。 针对 AD 的保护机制似乎存在,但尚未在遗传或遗传方面得到表征。 分子水平。在此,我们建议筛选哺乳动物细胞中提供保护的基因/途径 通过使用对 Aß 细胞毒性的抗性作为替代物来对抗 AD。我们的实验室已经生成了一个库 小鼠突变胚胎干 (ES) 细胞,包含 42,000 个经 PiggyBac 诱变的独立突变体 (PB) 转座子介导的基因捕获。我们将利用 Aß42 寡聚物来选择抗性 通过高通量 ES 细胞平台进行正向遗传筛选中的突变体。这种新颖的方法将允许 对基因组进行公正的询问,有可能揭示预防 AD 的新功能途径, 这可能为AD治疗的治疗靶点提供新的见解。我们的长期计划是筛选 整个库(42,000 个突变体)用于分离 Aß 抗性突变体并识别潜在基因和 途径。在此应用中,我们将建立选择 Aß 抗性和 识别抗性基因;将进行试点筛选作为原则证明。 Aß 影响神经元,所以 我们将突变的 ES 细胞分化为神经元,然后在 96 孔板中选择 Aß 抗性。 在 Aß 存在的情况下表现出存活率显着增加的突变体将被隔离以进行广泛的研究 表征,包括突变基因的识别、突变事件的性质(无效、 部分功能丧失或功能获得),并确认两者之间的因果关系 破坏的基因和 Aß 抗性表型。一旦这些基因被识别,它们的功能也可以被确定。 通过使用 CRISPR 设计突变,在人类神经元中得到证实。本研究追求创新 包括使用干细胞、转座子和正向遗传学来识别基因/通路的方法 预防AD。此外,携带AD保护性突变的ES细胞可用于后续的治疗 实验产生相应的小鼠用于体内研究。

项目成果

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