Extinction Circuits Controlling Heroin Seeking

点击翻译按钮获取中文摘要

Abstract    Opiate  addiction  is  a  huge  public  health  threat  in  the  United  States  currently.  There  is  a  real  need  for  new  treatments  that  reduce  relapse  rates,  and  a  major  relapse  trigger  is  exposure  to  conditioned  drug  cues.  The  conditioned response to seek drug is intimately tied to the memory retrieved by these reminder cues. However,  repeated  exposure  to  these  cues  in  the  absence  of  reward  can  lead  to  a  diminished  conditioned  response  to  seek  drug,  through  a  process  known  as  extinction.  Extinction  is  thought  to  establish  an  opposing  inhibitory  memory  that  suppresses  the  conditioned  response,  and  has  been  shown  to  recruit  portions  of  the  prefrontal  cortex.  In  particular,  the  infralimbic  (IL)  subregion  in  rodents  exerts  this  inhibitory  control  over  downstream  effectors  that  would  otherwise  drive  the  conditioned  response.  This  is  true  for  a  number  of  conditioned  behaviors,  including  conditioned  cocaine  seeking,  food  seeking,  and  fear.  Preliminary  data  suggest  that  the  inhibitory  function  of  this  region  is  masked,  but  not  lost,  after  heroin  self-­administration.  This  may  be  due  to  a  primary  site  of  action  of  heroin  at  mu  opioid  receptors  (MORs)  in  IL,  as  activation  of  IL-­MORs  elicits  feeding  and  a  general  hyper-­appetitive  state  (Baldo  2016).  Preliminary  data  suggest  that  IL-­MORs  also  regulate  the  motivation  to  seek  heroin,  and  is  consistent  with  a  theory  separate  appetitive  driver  and  limiter  functions  exist  within  the  IL  cortex.  These  opposing  functions  may  be  encoded  by  distinct  neuronal  ensembles  within  IL  with  distinct  downstream  targets.  Two  major  efferent  targets  of  IL  that  are  known  to  regulate  both  food  and  drug  seeking  are  the  lateral  hypothalamus  (LH)  and  the  nucleus  accumbens  shell  (NAshell).  We  propose  that  IL  neuronal ensembles projecting to the LH drive heroin seeking, whereas those projecting to the NAshell inhibit  heroin  seeking.  Indeed,  preliminary  data  show  that  chemogenetic  activation  of  the  IL  to  NAshell  pathway  reduces  cue-­induced  reinstatement  of  heroin  seeking,  similar  to  our  reported  effects  in  cocaine-­seeking  animals  (Augur  et  al.  2016).  We  will  use  a  novel  TRAP-­DREADD  system  to  tag  and  reactivate  different  functional  neuronal  ensembles  in  IL  that  drive  versus  inhibit  heroin  seeking,  and  we  will  identify  their  downstream  efferent  targets  by  retrograde  tracing.  We  will  also  use  pathway-­specific  chemogenetics  to  activate  these  different  IL  efferent  pathways  and  establish  their  functional  role  in  cue-­induced  heroin  relapse.  Finally,  we  will  use  a  novel  trans-­synaptic  "trans-­DREADD"  strategy  to  examine  the  second-­order  circuits  controlling heroin seeking. These experiments will determine the specific functional neural circuitry of IL and its  downstream  effectors,  and  establish  their  role  in  driving  vs  limiting  heroin  seeking.  Furthermore,  this  work  will  provide  new  insight  into  the  specific  neuroanatomy  controlling  heroin  seeking  and  the  extent  to  which  these  limiter circuits can be exploited to reduce relapse.